ИСТИНА

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и фармакологии и касается новых химиотерапевтических средств — производных азолов, содержащих пиперидиновый фрагмент, обладающих выраженной противогрибковой активностью и улучшенным профильом безопасности. Предложены серии новых пиперидиновых азольных соединений (далее — РИД), в которых базовый пиперидиновый скелет функционализирован различными заместителями в связующем линкере с азольным ядром. Структурные модификации направлены на обеспечение высокой аффинности к ферментам грибковой биосинтеза стеролов (включая lanosterol 14α-деметилазу, CYP51) с последующим нарушением синтеза эргостерола, что приводит к дестабилизации мембранных функций патогенных грибов и подавлению их роста. РИД демонстрируют комбинированное противогрибковое действие: основное — через ингибирование ключевого звена биосинтеза стеролов грибковой клетки, а также дополнительное — за счёт модификаций пиперидинового фрагмента, усиливающих взаимодействие с компонентами клеточной стенки и мембранными белками, что способствует повышению фунгицидного эффекта по сравнению с традиционными азольными препаратами. В результате разработанные соединения сохраняют или превосходят активность известных азолов по широкому спектру клинически значимых патогенов, включая штаммы рода Candida (включая C. auris), Aspergillus, Fusarium, представители порядка Mucorales и другие условно-патогенные и плесневые грибы. Ключевыми преимуществами предложенных соединений являются: (i) выраженная антимикотическая активность в отношении как чувствительных, так и ряда резистентных штаммов; (ii) сниженная цитотоксичность и улучшенный профиль безопасности по сравнению с ближайшими аналогами благодаря оптимизации пиперидинового фрагмента; (iii) сохраняемость активности при модификациях, пригодных для дальнейшей оптимизации фармакокинетики и селективности. Благодаря указанным характеристикам РИД представляют собой перспективную платформу-лигандов для последующей химико-фармацевтической доработки и разработки новых лекарственных форм. Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных соединений в сочетании с подходящими вспомогательными веществами, а также способы профилактики и лечения грибковых инфекций у человека и животных, предполагающие внутреннее (пероральное, парентеральное) или местное (топическое) применение. Применение охватывает лечение поверхностных и инвазивных грибковых инфекций, в том числе инфекций, вызванных мультирезистентными штаммами, а также профилактику в группах высокого риска. Таким образом, предложенные азольные пиперидиновые соединения объединяют в себе широкий антимикробный спектр, улучшенную безопасность и потенциал для дальнейшей оптимизации, что делает их перспективными кандидатами для разработки новых антигрибковых препаратов. Приоритетное направление, к которому относится РИД: Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных); Разработан в связи с выполнением конкретного задания Министерства науки и высшего образования РФ: Соглашение 2025 года 075-15-2025-136 от 01.04.2025 г, Соглашение 2024 года 075-15-2024-010 от 24.01.2024 г . Ключевые слова: пиперидиновые соединения, антигрибковые препараты, формакофорные группы, структура-активность piperidine derivatives, pharmacophore moieties, antifungal activity, structure–activity relationship