ИСТИНА

В работе получен ряд ранее не описанных лигандов простатического специфического мембранного антигена (ПСМА) на основе мочевинного производного глутаминовой кислоты и лизина DCL, содержащих различные заместители в бензильном фрагменте при ε-аминогруппе лизина. Проведены исследования их ингибирующей активности в реакции расщепления N-ацетиласпаратилглутамата (NAAG) ПСМА. Выявлен ряд закономерностей в зависимости структура – ингибирующая активность полученных соединений. Разработан новый подход к получению соединений-предшественников лигандов ПСМА, основанный на иммобилизации 1,3-диаминопропана на 2-хлортритил хлоридной смоле и последующем твердофазном пептидном синтезе. Оценены достоинства, недостатки и границы применимости предложенного метода. Получена серия лигандов ПСМА, пригодных для получения на их основе бимодальных конъюгатов, и проведены исследования их ингибирующей активности in vitro. На основе данных лигандов получена серия бимодальных конъюгатов, содержащих комбинации различных терапевтических агентов (доцетаксел, абиратерон, монометил ауристатин Е, испинесиб, энзалутамид). Проведены исследования цитотоксической активности in vitro и исследования противоопухолевой активности in vivo полученных конъюгатов.