ИСТИНА

В работе проведено систематическое сравнение методов описание квантовой подсистемы при проведении расчётов профилей энергии Гиббса методом молекулярной динамики с комбинированными потенциалами квантовой механики/молекулярной механики на примере реакции гидролиза нитроцефина металло-β-лактамазой L1. Наилучшим образом согласуется с экспериментальными данными расчет методом Кона-Шэма с функционалом PBE0-D3. Установлены механизмы реакции гидролиза антибиотика имипенема металло-β-лактамазами L1 и NDM-1, и проведена интерпретация различного состава продуктов, наблюдаемая в эксперименте. Показано, что мутации в гене, кодирующем пенициллин-связывающий белок 2 из Neisseria Gonorrhoeae, влияют как на связывание цефтриаксона, так и на механизм его ацилирование, что объясняет экспериментально наблюдаемое изменение эффективного каталитического параметра k2/KS. Предложены уравнения, определяющие взаимосвязь рассчитываемых микроскопических параметров и экспериментально наблюдаемых свойств системы, для прогнозирования новых соединений: медленно гидролизующихся β-лактамных антибиотиков и более эффективных ингибиторов класса органических бороновых кислот металло-β-лактамазы NDM-1.