ИСТИНА

Одним из новых перспективных экспериментальных подходов к иммунотерапии злокачественных опухолей является создание персонализированных вакцин, направленных на усиление распознавания иммунной системой мутантных опухолевых неоантигенов. Неоантигены – это специфичные для опухоли и отсутствующие в нормальных тканях антигены, которые образуются в результате накопления многочисленных соматических мутаций в злокачественных новообразованиях. Прогрессия опухоли обычно сопровождается накоплением «драйверных» и «пассажирских» соматических мутаций. Некоторые из этих мутаций случаются в генах, кодирующих белки, которые представляют несинонимичные полиморфизмы. Некоторые замены могут приводить к возникновению новых опухолевых антигенов, или неоантигенов, которые делают опухолевые клетки заметными для адаптивной иммунной системы (Roudko, 2020). Было обнаружено, что у онкологических больных с опухолями, отличающимися высокой генетической нестабильностью, адоптивная иммунотерапия приводит к развитию Т-клеточного иммунного ответа против неоантигенов (Robbins, 2013). Соматические мутации в опухоли в большинстве случаев уникальны для каждого пациента, и не могут быть универсальными мишенями для вакцинотерапии рака, поэтому изучение неоантигенов не выходило за рамки фундаментальных исследований и долгое время эти результаты не попадали из лабораторий в клинику. В последние годы благодаря развитию биоинформатического анализа и повышению доступности полноэкзомного секвенирования для детекции всех мутаций в опухоли, появилась возможность предсказывать, какие мутированные пептиды будут высокоаффинно связываться с аутологичеными молекулами человеческих лейкоцитарных антигенов с последующей активацией иммунного ответа. Были разработаны подходы к созданию персонализированных противоопухолевых вакцин на основе химически синтезированных опухолевых неоантигенных пептидов, отобранных в результате биоинформатического прогнозирования иммуногенности (Castle, 2012; Simon, 2013; Yadav, 2014). Так как неоантигены специфичны для опухолей и не присутствуют в нормальных тканях, к ним не вырабатывается центральная толерантность, и благодаря этому они 4 являются отличными мишенями для генерации и развития иммунных ответов, особенно в сочетании с терапией ингибиторами контрольных точек иммунной системы (Ott, 2020). В НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России под руководством Косорукова В.С. был разработан биоинформатический подход для анализа данных секвенирования последнего поколения (NGS – next genome sequence) образцов меланомы и нормальной ткани и предсказания пептидов, способных вызывать иммунный ответ на модели мышиной меланомы B16-F10 (Косоруков, 2019). В результате этой работы были синтезированы пептиды для создания модели персонализированной неоантигенной вакцины против меланомы мышей.