ИСТИНА

Цель исследования: определить клиническую и прогностическую значимость носительства аллельных вариантов генов цитокинов и гена гемохроматоза, а также их влияние на результат противовирусной терапии у больных ХГС. Задачи исследования: 1. Исследовать распространенность генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов цитокинов (-511 C/T гена IL-1b; -1082 G/A гена IL-10; -238 G/A гена TNF; -174 G/C гена IL-6 и +915 G/C гена TGF-b1) и гена гемохроматоза (C282Y и H63D) в российской популяции и у больных ХГС. 2. Проанализировать особенности клинико-лабораторной картины у больных ХГС в зависимости от носительства определенных аллельных вариантов исследованных генов цитокинов и гена гемохроматоза. 3. Определить взаимосвязь между полиморфными маркерами исследованных генов и темпом прогрессирования фиброза у больных ХГС. 4. Исследовать ассоциацию между генетическим полиморфизмом и эффективностью противовирусной терапии. Научная новизна. Впервые в России проведено клинико-лабораторное и морфологическое исследование значительной по численности выборки больных ХГС, имеющих разный темп прогрессирования фиброза печени, с определением у них частоты генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов цитокинов (IL-1b -511 C/T; IL-10 -1082 G/A; TNF -238 G/A; IL-6 -174 G/C и TGF-b1 +915 G/C) и гена гемохроматоза (HFE C282Y и HFE H63D). Впервые на большой группе здоровых доноров изучена распространенность генотипов и аллелей полиморфизма вышеуказанных генов в российской популяции. Охарактеризованы особенности клинико-морфологической и лабораторной картины заболевания в зависимости от носительства полиморфных маркеров исследованных генов. Впервые показана взаимосвязь между развитием смешанной криоглобулинемии (СКГ) и носительством больными ХГС генотипа гена IL-10 -1082 GG; также впервые показана ассоциация между уровнем гликемии и полиморфизмом гена TGF-b1 +915 G/C; индексом массы тела и полиморфизмом гена IL-1b -511 С/Т. Определены «профибротические» (IL-1b -511 CT и -511 ТТ; IL-6 -174 GC и -174 CC; TGF-b1 +915 GC и +915 CC; HFE 63HD и 63DD) и «протективные» (IL-1b -511 СС и IL-6 -174 GG) генотипы, ассоциированные соответственно с быстрым и медленным темпами прогрессирования фиброза печени. Показано, что комбинация «профибротических» и «протективных» генотипов является независимым фактором прогноза ХГС. Впервые среди отечественных работ продемонстрирована ассоциация генетического полиморфизма гена IL-10 -1082 G/A с эффективностью противовирусной терапии. Практическая значимость. Результаты проведенного исследования, позволившие выделить клинические и генетические факторы, влияющие на особенности течения ХГС, темпы прогрессирования заболевания и эффективность противовирусной терапии, имеют значение для оценки прогноза ХГС. Установлены генетические факторы, влияющие на особенности клинико-лабораторной картины ХГС, в том числе развитие СКГ. Разработана модель определения прогноза ХГС, основанная на анализе комбинации «протективных» и «профибротических» полиморфных маркеров генов цитокинов и гемохроматоза. Присвоение баллов «протективным» и «профибротическим» генотипам позволяет вычислить суммарный балл генетического профиля больных ХГС и по его значению прогнозировать течение заболевания: выделить больных с благоприятным прогнозом и больных, наиболее угрожаемых по развитию ЦП. Установлены клинические и генетические факторы, ассоциированные с низкой эффективностью противовирусной терапии. Проведенное исследование позволяет индивидуализировать тактику ведения больных ХГС, учитывая данные клинического и генетического обследования, а также разработать рекомендации по изменению образа жизни больными ХГС. Основные положения, выносимые на защиту. 1. У больных ХГС распространенность генотипа гена IL-1b -511 CC (52,6%) достоверно выше, чем в популяции (40,6%; p=0,006), на основании чего можно предполагать, что носительство данного генотипа, ассоциированного с низкой продукцией провоспалительного цитокина IL-1b, способствует хронизации HCV- инфекции. 2. Больные ХГС с генотипом гена IL-10 -1082 GG имеют повышенный риск развития СКГ; носители гетерозиготного генотипа гена IL-1b -511 CT имеют более высокий индекс массы тела, чем носители нормального (-511 СС) генотипа. У больных ХГС носительство генотипа гена TGF-b1 +915 GC сопряжено с более высоким уровнем гликемии, а наличие мутации гена гемохроматоза C282Y (282 CY генотип) - с повышенным содержанием сывороточного железа. Выявленные ассоциации имеют значение в понимании патогенеза ХГС и позволяют прогнозировать особенности клинического течения заболевания. 3. Определение генетического профиля, представляющего собой комбинацию генетических полиморфизмов, ассоциированных с быстрым (генотипы гена IL-1b -511 СТ и -511TT; генотипы гена IL-6 – 174 GC и -174 CC; генотипы гена TGF-b1 - +915 GC и +915 СС; генотипы гена HFE – 63HD и 63DD), и медленным (генотип гена IL-1b -511 CC; генотип гена IL-6 - 174 GG) темпом накопления фиброза, позволяет прогнозировать течение ХГС – оценить риск формирования ЦП, что имеет значение для выбора тактики ведения больных. 4. Генетический полиморфизм гена IL-10 -1082 G/A наряду с другими факторами хозяина определяет эффективность ПВТ. Генотип -1082 GG, ассоциированный с повышенной продукцией противовоспалительного цитокина IL-10, является независимым предиктором отсутствия ответа на лечение или рецидива виремии. Генетический анализ, выявляющий носительство этого генотипа, целесообразно использовать в оценке прогноза эффективности противовирусного лечения. Внедрение результатов работы. Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных ХГС в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней ММА им. И.М. Сеченова, включены в материалы лекционных курсов для студентов медико-профилактического факультета, факультета подготовки научных и научно-педагогических кадров ММА им. И.М. Сеченова и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова. Рекомендуется использовать полученные данные в планировании научных исследований по проблемам гепатологии, а практические рекомендации внедрить в практику специализированных отделений стационаров.