ИСТИНА

Цель исследования. Выявление прогностически значимых генетических маркеров ПНБ и разработка алгоритма генодиагностического обследования женщин в рамках подготовки к беременности и прогнозирования риска формирования ПНБ. Задачи исследования: 1. Изучить и сопоставить частоту встречаемости аллелей и генотипов следующих генов у пациенток с ПНБ I триместра по сравнению с пациентками с реализованной репродуктивной функцией: - белков, участвующих в регуляции процессов гемостаза (20210G/A гена FII, 1691G/A гена FV, 353R/Q гена FVII, 34V/L гена FXIII, (-455)G/A гена фибриногена (FBG), 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), 677С/Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)); - тромбоцитарных рецепторов (807С/Т гена гликопротеина Ia (Gp Ia), PLA1/A2 гена гликопротеина IIIa (Gp IIIa)); - белков, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции (894G/T и 4a/b гена эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и 242C/T гена CYBA, кодирующего субъединицу p22phox NADH-оксидазы); - белков, принимающих участие в регуляции АД (235M/T и (-6)G/A гена ангиотензиногена (AGT), 1166А/С гена рецептора 1 типа к ангиотензину II (AT1R), I/D гена ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ)); - ростовых факторов ((-1154)G/A, (-2578)C/A, 936C/T и (-634)G/С гена сосудисто-эндотелиального фактора рост (VEGF), 1719A/T и (-604)T/C гена рецептора VEGF 2 типа (KDR), (-735)G/A гена ангиопоэтина-2 (Ang-2)). 2. Изучить взаимосвязь носительства комбинаций вышеуказанных генов с формированием предрасположенности к развитию ПНБ и выявить аллельные варианты, обладающие наибольшей прогностической ценностью. 3. Разработать алгоритм генетического обследования беременных с ПНБ и критерии оценки результатов. Научная новизна 1. Впервые проведена многосторонняя оценка генотипа, включающая в себя гены системы гемостаза, ангиогенеза, регуляции функции эндотелия и артериального давления у женщин с ПНБ и с реализованной репродуктивной функцией. 2. Впервые дана оценка прогностической значимости не только отдельных полиморфизмов (353R/Q гена FVII, 34V/L гена FXIII, (-455)G/A гена FBG, 677С/Т гена MTHFR, 4a/b гена NOS, 242C/T гена CYBA, 235M/T гена AGT, (-634)G/С гена VEGF), но и их сочетаний (MTHFR-FVII, FBG–FVII, FXIII-FVII, eNOS–CYBA) для выявления предрасположенности к ПНБ. 3. На основе данных проведенного исследования впервые предложен алгоритм оценки результатов генетического анализа пациенток с ПНБ. Практическая значимость 1. Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость проведения генетического анализа с комплексной оценкой генов системы гемостаза, тромбоцитарных рецепторов и генов, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции, как наиболее прогностически значимых в отношении течения беременности у пациенток с ПНБ на прегравидарном этапе. 2. Результаты данной работы указывают на целесообразность использования балльной шкалы оценки результатов генотипирования для своевременного выявления пациенток с высоким риском формирования ПНБ и последующего назначения таким женщинам соответствующей терапии. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Формирование ПНБ ассоциировано с носительством аллельных вариантов генов системы гемостаза (FVII, FXIII, FBG, MTHFR) и ангиогенеза (VEGF), генов тромбоцитарных рецепторов (GpIa, GpIIIa), генов белков, участвующих в формировании дисфункции эндотелия (eNOS, CYBA) и регуляции АД (AGT). 2. Важную роль в оценке генетической предрасположенности играет оценка комбинаций генов (пары FVII-MTHFR, FVII-FXIII, FVII-FBG), а также подсчет количества одновременно выявляемых мутаций (пары eNOS-CYBA, аллельные варианты гена VEGF). 3. Носительство полиморфных маркеров разных генов вносит неодинаковый вклад в формирование предрасположенности к ПНБ, отличающийся как по направленности действия (протективное или негативное), так и по его выраженности. 4. Для выявления степени риска формирования предрасположенности к ПНБ целесообразно использование балльной шкалы оценки результатов генотипирования аллельных вариантов генов FXIII (V34L), AGT (M235T), eNOS (4a/b), GpIIIa (PLA1/A2) и FVII (R353Q).