ИСТИНА

Рак молочной железы (РМЖ) является лидирующим онкозаболеванием у женщин в мире. По мировым данным, общая ежегодная ожидаемая смертность от РМЖ в мире составляет более 500000 женщин. Частота РМЖ в структуре мировой заболеваемости злокачественными опухолями достигает 12%, а смертности — 7% [31]. В структуре онкологических заболеваний среди обоих полов в 2017 г. РМЖ занял второе место с 11,5% всех злокачественных новообразований и первое среди злокачественных опухолей женских репродуктивных органов с 21,1% [3]. На сегодняшний день не существует достоверной и полной информации о точных механизмах возникновения РМЖ, по этой причине все результаты лечения остаются лишь относительно удовлетворительными. Следует отметить, что у некоторых пациенток в крови и костном мозге можно выявить диссеминированные опухолевые клетки уже на ранних стадиях заболевания. Эти клетки, впоследствие, могут стать источником метастазов даже после радикального комплексного и комбинированного лечения. Это событие известно под названием «эффект материнской опухоли» [127]. Канцерогенез представляет собой многоуровневый процесс накопления генетических и эпигенетических нарушений в геноме клеток, приводящих к их неконтролируемому росту и делению, и в дальнейшем, к образованию метастазов [103]. Механизмы эпигенетической регуляции экспрессии генов служат фактором клеточной защиты от развития многих заболеваний, включая злокачественные опухоли молочных желез. Однако, в случае системных нарушений, вызванных множеством факторов, возникают изменения в структуре генов. Эти изменения, в конечном итоге, могут приводить к аномальному метилированию [103]. Процесс аномального метилирования двунаправленный: с одной стороны, наблюдается гиперметилирование промоторных областей ряда генов-супрессоров опухолевого роста, с другой - деметилирование онкогенов. Таким образом, изменение статуса метилирования промоторных районов некоторых генов является характерной чертой опухолевых клеток, причем аномальное метилирование наблюдается уже на ранних этапах канцерогенеза. Изменения метилирования промоторных районов ряда генов были показаны для РМЖ, и рака других локализаций [113]. Важно отметить, что в исследованиях последних десятилетий отмечается высокая гетерогенность РМЖ в широком спектре его морфологических и иммунологических подтипов [7]. Длительное время заболевание классифицировалось лишь по клинико-морфологическим параметрам. С конца XX века для диагностики и выбора тактики лечения используют молекулярные и иммуногистохимические маркеры, включающие экспрессию рецепторов эстрогенов, прогестерона, Her2, уровня пролиферативной активности Ki-67, а также мутации генов [102; 35]. Согласно принятым на конференции St.Gallen-2015 договорённостям, в настоящее время подтипы РМЖ можно определять с помощью мультипараметрических молекулярных тестов — PAM-50 или Mamma Print/Blue Print [120]. Однако, большинство клиник мира такие исследования провести не сможет по логистическим и/или финансовым причинам. В связи с этим, альтернативным подходом по установлению точного подтипа РМЖ представляется поиск различных гормональных, иммуногистохимических, генетических и иммунологических маркеров прогноза и эффективности лечения РМЖ. В частности, это справедливо и для люминальных A и B подтипов РМЖ, которые выявляются примерно у 70% больных. Их отличает экспрессия рецепторов эстрогенов и/или прогестерона и связанная с ними потенциальная чувствительность к гормонотерапии [110; 116]. Однако, несмотря на относительно благоприятный клинический прогноз люминального РМЖ, у 10-20% больных в течение первого года адъювантной гормонотерапии тамоксифеном наблюдается прогрессия заболевания и в дальнейшем данный показатель увеличивается до 2040% [110; 116]. В настоящее время не существует общепринятых прогностических маркеров эффективности гормонотерапии и химиотерапии РМЖ, поэтому сложно предугадать случаи низкой чувствительности и устойчивости опухоли к лечению. Одной из причин может быть феномен множественной лекарственной резистентности опухолевых клеток к различным лекарственным препаратам, различным по химической структуре и механизму действия [56]. Поэтому нужен иной способ, позволяющий оценить риск прогрессирования РМЖ. Таким прогностическим маркером агрессивности РМЖ, помогающим в выборе терапевтической тактики с учетом препарата и расчёта дозы, может служить метилирование генов микроРНК. Само открытие этих малых некодирующих молекул стало весьма значительным событием в молекулярной биологии конца XX века [55]. Механизм их действия основан на связывании с Э'-иТЯ мРНК генов-мишеней по принципу полной или частичной комплементарности, за счет чего микроРНК пост-транскрипционно регулируют генную экспрессию, способствуя инактивации или ингибированию мРНК [21]. В настоящее время приведена значительная доказательная база о роли микроРНК не только в регулировании многих ключевых процессов в жизнедеятельности клетки и поддержании ее гомеостаза [139], но и участии их в патогенезе многих заболеваний, в том числе и онкологических [63]. В настоящее время уже получены убедительные данные о том, что в опухолях разных локализаций происходит нарушение регуляции генов микроРНК и сами малые РНК могут выступать в роли онкогенов или опухолевых супрессоров [130]. Известно, что при злокачественных новообразованиях (ЗНО) значения статуса аномального метилирования многих микроРНК могут смещаться в ту или иную сторону, в зависимости от тканевого происхождения опухоли, микроокружения и генов-мишеней, участвующих в канцерогенезе опухоли [98; 129]. Аномальное метилирование генов микроРНК может быть следствием различных причин, таких как, делеции, амплификации хромосомных локусов микроРНК, мутации или нарушение регуляции транскрипционных факторов, регулирующих экспрессию микроРНК [79]. Изучение молекулярных особенностей механизма развития злокачественных опухолей и их ассоциация с клиническими проявлениями делает диагностику этих заболеваний более информативной, а также лежит в основе создания методов персонализированной терапии и оценки риска рецидива. Разработка методов ранней диагностики онкологических заболеваний является общей проблемой для опухолей различных локализаций. Однако и до момента обнаружения злокачественной опухоли и после того как она уже обнаружена, возникает необходимость дополнительной характеристики опухоли для оптимального выбора дальнейшей тактики лечения. Таким образом, несмотря на многообразие предполагаемых факторов онкогенеза, необходим дальнейший поиск новых биологических маркеров диагностики и прогноза эффективности лечения РМЖ. На основании вышеизложенного были сформулированы цель и задачи исследования.