ИСТИНА

Цель исследования: установить связь избыточной массы тела, выраженности метаболических нарушений и аллельных вариантов генов ренин-ангиотензиновой системы, факторов эндотелиальной дисфункции и воспалительных цитокинов с особенностями клинического течения саркоидоза. Задачи исследования: 1. Определить особенности клинико-демографических показателей у больных саркоидозом в зависимости от индекса массы тела, установить частоту и выраженность сопутствующих метаболических нарушений в сравнении с группой контроля. 2. Изучить и сопоставить характер распределения генотипов и аллелей полиморфных генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензин-превращающий фермент, ангиотензин, ангиотензиновые рецепторы 1 и 2 типов), воспалительные цитокины (интерлейкин-6, интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли-α) и белки, участвующие в регуляции функции эндотелия (ингибитор активатора плазминогена-1, эндотелиальная синтаза оксида азота, метилентетрогидрофолатредуктаза) у больных саркоидозом и в группе контроля. 3. Выявить полиморфные аллели и генотипы изучаемых генов, ассоциированные с избыточной массой тела и метаболическими нарушениями у больных саркоидозом. 4. Определить наличие взаимосвязи между клиническими проявлениями саркоидоза и носительством изученных полиморфных аллелей и генотипов. 5. Построить интегральную модель, позволяющую дополнительно к клиническим критериям оценить характер течения саркоидоза и показания к началу активной противовоспалительной терапии. Научная новизна: В работе на большом клиническом материале впервые показана взаимосвязьмежду избыточной МТ и течением саркоидоза. Впервые выполнен комплексный молекулярно-генетический анализ распределения вариантных генотипов и аллелей 10 нуклеотидных последовательностей генов РАС, ВЦ и ФЭД у больных саркоидозом (142 пациента). Впервые описаны клинические проявления саркоидоза и сопутствующей патологии (АГ и её тяжесть, хроническая болезнь почек (ХБП), нарушения обмена углеводов и липидов) в зависимости от носительства полиморфных аллелей (AGT 704T/C (rs699), AGTR1 1166 A/C (rs5186), AGTR2 1675 G/A (rs1403543), ACE I/D (rs4340), IL1β -511 G/A (rs16944), IL6 -174 G/C (rs1800795), TNF 308 G/A (rs1800629), NOS3 894 G/T (rs1799983), MTHFR 677 C/T (rs1801133), PAI-1 -675 5G/4G (rs1799889)). Разработана прогностическая модель оценки вероятности неблагоприятного течения саркоидоза на основании комбинации генетических параметров. Практическая значимость: Определена распространенность аллелей и генотиповAGT 704 T/C (rs699), AGTR1 1166 A/C (rs5186), AGTR2 1675 G/A (rs1403543), ACE I/D (rs4340), IL1β -511 G/A (rs16944), IL6 -174 G/C (rs1800795), TNF 308 G/A (rs1800629), NOS3 894 G/T (rs1799983), MTHFR 677 C/T (rs1801133), PAI-1 -675 5G/4G (rs1799889)у российских пациентов с саркоидозом и в группе контроля (n=177), а также их ассоциация с избыточной МТ, метаболическими нарушениями, благоприятным и неблагоприятным течением саркоидоза. С использованием модели логистической регрессии разработана формула, позволяющая по сочетанию генотипов изученных генов прогнозировать вероятность неблагоприятного течения саркоидоза и обосновать ранее начало терапии или отказ от неё. Полученные результаты могут служить основой для дальнейшего изучения патогенеза саркоидоза, в т.ч. участие компонентов РАС, ВЦ и ФЭД, а также вклада генетических факторов в течение саркоидоза. Полученные данные могут использоваться для персонифицированного подхода к определению варианта течения саркоидоза, риска развития метаболических нарушений и показаний к активной терапии саркоидоза. Положения, выносимые на защиту: 1. Наличие избыточной массы тела влияет на клинические проявления саркоидозаи реализует негативные эффекты за счет формирования сопутствующей патологии и метаболических нарушений с той же частотой, как и в группе пациентов с избыточной массой тела без саркоидоза. 2. Существует связь между полиморфизмом AGTR1 1166 A/Cи риском развития саркоидоза. Носительство генотиповGG и GAгена AGTR21675, GA гена TNF 308, ТТгенаNOS3894, 4G4G гена PAI-1 -675– ассоциированос неблагоприятным течением саркоидоза. 3. Генотипы TT и TCгена AGT 704, АА гена AGTR1 1166, GG гена IL1β -511,GA гена TNF 308, 5G4G гена PAI-1 -675 и женский пол у больных саркоидозом ассоциированы с избыточной массой тела,а генотипыАА AGTR1 1166, TT AGT 704 и DDACE – с наибольшим спектром метаболических нарушений. Внедрение результатов работыв практику. Результаты исследования используются на амбулаторном и стационарном этапах ведения больных саркоидозом врачами Университетской клинической больницы №3 и сотрудниками кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и ревматологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова ; внедрены в практику преподавания курса внутренних болезней студентам ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.