|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Молекулярно-динамическое моделирование β2-адренорецептора: изучение факторов, способствующих переходу в активное состояниедипломная работа (Специалист)
- Научный руководитель: Богдан Т.В.
- Автор: Алексеев Е С
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Год защиты: 2013
- Аннотация: β2-адренорецептор (b2AR) является важным мембранным белком, передающим сигнал из внешнеклеточного пространства внутрь клетки. Установлено, что в зависимости от конформационного состояния рецептора механизм сигнализации может изменяться. Увеличение времени жизни той или иной конформации осуществляется при связывании с различными лигандами или при мутации в рецепторе. Экспериментальные данные указывают на значительное изменение свойств b2AR в присутствии холестерина, однако конформационные изменения в белке, происходящие при связывании холестерина, не изучены. Цель настоящей работы – определить структурные изменения в рецепторе, обусловленные связыванием с холестерином, и установить связь этих изменений с процессом перехода рецептора в активную форму. Для исходного (PDB ID 2RH1) и мутированного рецептора – в гидратированном липидном бислое в присутствии и в отсутствие молекул холестерина в сайте связывания – было проведено молекулярно-динамическое моделирование (программный пакет GROMACS, силовое поле CHARMM36, NPT-ансамбль, периодические граничные условия, T = 323 К) на базе суперкомпьютера «Ломоносов» НИВЦ МГУ. Установлено, что изменения в сайте связывания холестерина (2 и 4 трансмембранные спирали) коррелируют с состоянием ионного замка между 3 и 6 спиралями. Установлено, что в отсутствие холестерина равновесие между активной и неактивной формами рецептора смещается в сторону неактивной формы (с образованием ионного замка). Для немутированного рецептора в присутствии холестерина состояние с разрушенным ионным замком энергетически выгоднее на 0.54 ккал/моль. Конформационные изменения, происходящие в рецепторе при мутации в сайте связывания холестерина, отвечают переходу рецептора в активную форму. Мутация в сайте связывания холестерина дестабилизирует конформацию сайта связывания холестерина, обеспечивающую связывание холестерина с рецептором. Нахождение холестерина в сайте связывания увеличивает конформационную устойчивость сайта независимо от наличия мутации Результаты настоящей работы показывают важность взаимодействия рецептор-холестерин в активации и передаче сигнала с участием β2-адренорецептора.
- Добавил в систему: Богдан Татьяна Вениаминовна