Аннотация:Печень является жизненно-важным органом человека, который непрерывно ответственен за метаболизм и обезвреживание разнообразных токсичных веществ. Кроме того, печень подвержена риску воздействия патогенных микроорганизмов, которые также могут привести к различным заболеваниям. Патогенез таких болезней, как гепатоцеллюлярная карцинома, малярия, вирусный гепатит В и С в организме человека непосредственно связан с гепатоцитами, которые представляют основную группу клеток печени. Вышеуказанные заболевания во многих случаях приводят к осложнениям со смертельным исходом. Например, вирусы гепатита В и С могут привести к хроническому гепатиту, который часто вызывает цирроз и рак печени. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является наиболее распространенным типом первичного рака печени, и на его долю приходится 90% всех случаев рака печени (в 2018 году 782 000 смертей были связаны с ГЦК). Малярия в 2017 году привела к смерти 435 000 человек. На сегодняшний день не существует универсального средства, которое гарантировало бы полное излечение в каждом конкретном случае. Кроме того, актуальна необходимость своевременной диагностики, что особенно важно для выявления ГЦК на ранней стадии.
Современным способом создания инновационных препаратов селективного действия является разработка систем адресной доставки известных терапевтических молекул к биологическим мишеням. Достоинствами метода таргетирования являются снижение системной токсичности и побочных эффектов, уменьшение дозы за счет адресного воздействия на целевую ткань и др. Для направленной доставки лекарственных препаратов в гепатоциты наиболее перспективным считается метод создания низкомолекулярных конъюгатов с лигандами асиалогликопротеинового рецептора (ASGP-R). ASGP-R участвует в процессах метаболизма и селективно распознает остатки моносахаридов. Он в избытке экспрессируется на поверхности гепатоцитов, но минимально - внепеченочными клетками, что делает его идеальной мишенью для активного транспорта через клеточную мембрану гепатоцитов.
Ранее были разработаны многочисленные мультивалентные лиганды ASGP-R, однако многостадийность и высокая стоимость полного синтеза не позволяет использовать их в полной мере для применения в клинической практике социально-значимых заболеваний. В связи с этим актуальной научной проблемой органической и медицинской химии является разработка новых мультивалентных лигандов ASGP-R с применением простых и эффективных методов синтеза.
Таким образом, данная работа посвящена синтезу тривалентных лигандов ASGP-рецептора с использованием короткой последовательности химических превращений и последующему получению конъюгатов на их основе с диагностическим (флуоресцентный краситель Cy5) и терапевтическим (препарат артесунат) агентами.
