|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Физиология и патология высшей нервной деятельностиучебный курс
- Автор: Майоров В.И.
- Год создания: 2020
- Организация: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Описание: РАБОЧАЯ ПРОГРАММА ДИСЦИПЛИНЫ ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ч.1 ФИЗИОЛОГИЯ ВНД – УСЛОВНЫЙ РЕФЛЕКС. Мозг Разума: «Беспричинная» способность к математике, нравственный закон и свобода воли. «Беспричинная эффективность математики в естественных науках» (Wigner 1960) не оставляет «вещи в себе». Математический Платонизм (Пенроуз 2007) утверждает, что математические формы существуют в Платоновом мире идей, который Поппер 2014 поместил в мозг человека. Каково происхождение и физиологический механизм «непостижимой мощи» мозга в математике (Lacoff and Núñez 2000)? Очевидно, что этот механизм не мог появиться путём эволюции и естественного отбора, хотя бы потому, что возраст математики всего несколько тысяч лет. А.Р. Уоллес писал, что эволюция кончается в голове человека, положив ей предел в человеческом разуме. Понимание физиологических механизмов «фазового перехода» от мозга обезьяны к «мозгу математика» особенно важно в связи с намерением создать «сильный» искусственный интеллект (искусственный Разум, иР) (Marcus and Davis 2019). Изучение нейронных механизмов способности к математике, начиная с простых арифметических задач, представляется ключом к пониманию и воспроизведению общих механизмов Разума. Существование Платонова мира математических форм подразумевает такую возможность и для этических норм и нравственного закона. «Путеводные образы (на которые нам следует ориентироваться в своих поступках и к которым мы в лучшем случае можем только приближаться) возникают не из наблюдения непосредственно воспринимаемого мира, а коренятся в сфере лежащих за ним структур, которую Платон называл царством идей и о которой в Библии сказано: Бог есть дух». (Гейзенберг 2006). С другой стороны, «…предполагается, что бытийственных законов добра и зла не существует и всё тут предоставлено человеку, у которого по существу единственный критерий истины: она должна его удовлетворять, его покоить, давать ему комфорт, пользу, удовольствие, Когда пришли к этому положению древние софисты и европейские люди XVIII столетия, это было оба раза признаком умирания» (Ухтомский 2008) Как согласовать иР с «суперпозицией» Дарвиновского и Кантовского в природе человека? Как совместить «дальние пределы» развития иР - «собственное совершенство, счастье другого» (Кант 2007), «the conjunction of all positive attributes» (Gödel 1995), - с распространяющимся мемом «Человек отменяется» («коллапсируя» к Дарвиновскому человеку) (Фукуяма 2004)? Вопрос о «свободе воли» в принципе был решён Кантом (Кант 2007). Разум свободен постольку, поскольку находит основания для своих решений в Платоновом мире математических ли форм, этических ли норм, вопреки навязываемым эволюцией «склонностям». Дж. Серль 2004 предложил мысленный эксперимент, который, коротко, можно свести к ответу на вопрос, предопределён ли наш выбор (товара) состоянием мозга в тот самый первый момент, когда мы только раскрываем каталог? Например, чтобы провести электропроводку в доме, надо математически рассчитать тип и сечение проводов в зависимости от ожидаемой величины тока, следовательно выбор будет определяться не состоянием мозга в момент открытия каталога, а результатом вычислений на основе математических формул. Близкую точку зрения на свободу воли высказал С. Деан 2018: «машина, наделённая свободой воли – это… просто краткое описание того, чем являемся мы сами». Стоило бы, разве что, уточнить: Дарвиновская биологическая машина, наделённая Кантовской свободой воли. В экспериментах Либета 1992 и последователей было показано, что изменения электрической активности мозга, предшествующие действию, намного опережают осознание намерения к действию. Эти результаты использовались для отрицания свободы воли. Однако хорошо известно, что осознание решения задачи всего лишь завершает процесс решения, который может сколь угодно долго происходить, оставаясь за границами сознания. Свобода воли – свойство не сознания, а мозга. Если нравственный закон существует в Платоновом мире идей или Кантовском мире «ноуменов» рядом с математическими структурами и подобно им открывается Разуму, как он управляет здесь-поведением? Кант писал как о непостижимой загадке о том, что для этого разум должен иметь способность вызывать чувства. «Чтобы хотеть того, для чего один лишь разум предписывает долженствование чувственно возбуждаемому разумному существу, - для этого требуется, конечно, способность разума возбуждать чувство удовольствия или расположения к исполнению долга… Однако совершенно невозможно уяснить себе… как может одна лишь мысль, не содержащая в себе ничего чувственного, вызвать ощущение удовольствия или неудовольствия…как чистый разум может быть практическим, - дать такое объяснение никакой человеческий разум совершенно не в состоянии, и все усилия и старания найти такое объяснение тщетны» (Кант 2007). «Мне кажется, - возражает Дж.Серль 2004 – что мы можем совершать множество поступков, в которых нет «чувства удовольствия», есть только признание реального основания для них… признания вескости основания достаточно, чтобы мотивировать действие». Однако действовать в предвкушении и расчёте на получение удовольствия не значит испытывать удовольствие. В современной физиологии различают действия, «мотивированные вескими основаниями» (“goal-directed actions”) (de Wit and Dickinson 2009) и привычки (“habits”), выполняемые без всяких оснований. Например, хорошо обученное животное продолжает нажимать на рычаг, служащий для получения пищевого подкрепления, даже испытывая равнодушие (после насыщения) или отвращение к пище (после выработки пищевой аверсии). Целенаправленное поведение и привычки реализуются разными нейронными системами. Можно предположить, что именно физиологический механизм привычки используют Разум и Воля для преодоления (Кантовского) разрыва между добродетелью (здесь) и благом (там). Литература Гейзенберг В. 2006. Естественнонаучная и религиозная истина. В кн. В.Гейзенберг. Избранные философские работы. СПб. Наука, 255 – 274. Деан С. 2018. Сознание и мозг. Как мозг кодирует мысли. М. Карьера Пресс. . Кант И. 2007. Основы метафизики нравственности. В кн. И.Кант. Критика практического разума. CПб. Наука, 53 – 119. Пенроуз Р. 2007. Путь к реальности или законы, управляющие вселенной. М. – Ижевск. Институт компьютерных исследований. Поппер К. 2014. Неоконченный поиск. М. Праксис.. Серль Дж. 2004. Рациональность в действии. М.: Прогресс – Традиция. Фукуяма Ф. 2004. Конец истории и последний человек. М. "Издательство АСТ". Lacoff G., Núñez R.E. 2000. Where mathematics comes from. NY. Basic Books. Ухтомский А.А. 2008. Лицо другого человека. СПб. Изд-во Ивана Лимбаха. Gödel K. 1995. Collected works. Volume III. Unpublished essays and lectures. ed.: Solomon Feferman. New York Oxford. Oxford University Press, 388 – 404. de Wit S., Dickinson A. 2009. Associative theories of goal-directed behaviour: a case for animal–human translational models. Psychological Research 73, 463–476. Libet B. 1992. The neural time-factor in perception, volition and free will. Revue de metaphysique et de morale 2, 255 – 272. Marcus G., Davis E. 2019. Rebooting AI: building artificial intelligence we can trust. New York: Pantheon Books. . Wigner E. 1960. The unreasonable effectiveness of mathematics in the natural sciences. Communications on pure and applied mathematics 13, 1-14. Тема 1. Павловский условный рефлекс (УР). Операционные критерии. 1. Байесовский подход. Байесовская формула лучше выражает условия, необходимые для выработки УР: ∆w(CS→US)≅p(CS│US)=(p(US│CS)×p(CS))/(p(US│CS)×p(CS)+p(US│~CS)×p(~CS) ) УР вырабатывается независимо от вероятности подкрепления p(US|CS), если только безусловный сигнал не приходит иным путём (p(US|~CS)→0). Для выработки УР появление непредсказанного подкрепления хуже, чем непоявление предсказанного. 2. Нейронные схемы Павловского УР: «Синапс Хебба» и «Синапс Павлова». Павловский (простейший) синапс (ПС) – синапс с двунаправленной пластичностью и торможением входов при возбуждении постсинаптического нейрона. Объясняет невозможность выработки Павловского УР при обратном порядке сигналов (backward conditioning), эффекты блокирования (blocking) и затенения (overshadowing). Реакция приближения к источнику условного сигнала (“Pavlovian approach”). Блокирование. Павловский оборонительный УР (Pavlovian threat CR). Замирание или убегание от источника угрожающего условного сигнала (“Pavlovian escape/avoidance”). Условный сигнал безопасности. Стрессоустойчивость (“resilience”) и выученная беспомощность (“learned helplessness”). Мотивационные и подкрепляющие свойства Павловского условного сигнала. Павловская мотивация (“Мотивация привлекательностью”, “Incenyive motivation” – “Incentive – is the thing, that encourage somebody to do something” ). Условное подкрепление. Угашение и восстановление УР. Следовый УР и рабочая память. Occasion Setting (Occasion setting refers to the ability of one stimulus, an occasion setter, to modulate the efficacy of the association between another, conditioned stimulus (CS) and an unconditioned stimulus (US) or reinforcer. Occasion setters and simple CSs are readily distinguished). Conditioned safety. Тема 2. Инструментальный условный рефлекс (иУР). Операционное определение. Происхождение и подкрепление инструментальных движений. Подкрепление в Павловском и инструментальном УР. Позитивное и негативное подкрепление. Реакция самостимуляции. Условный «драйв-рефлекс» [Конорски]. Парадоксальные соотношения между мотивацией и подкреплением (“Drive – reward paradox”). Содержание иУР: целенаправленное поведение (“goal-directed”, “model-based”) и привычки (“habits”, “model-free”) . Операционные критерии. иУР избегания. Варианты реакции на угрожающий условный сигнал: замирание / избегание. Подкрепление в УР избегания. Загадка негативного подкрепления. УР избегания как “negative occasion setter” (гипотеза). Выработка УР избегания по схеме «избавления от угрозы» (“escape from threat”). Павловский механизм инструментальных УР. Целенаправленные (goal-directed, принятое обозначение R→O) действия и привычки (habits). (Везде ниже прописными буквами обозначаются события во внешнем мире, а строчными, заключёнными в квадратные скобки - возбуждения групп нейронов, соответствующие событиям указанным верхним индексом). В физиологии поведения под целенаправленными понимаются действия, которые выполняются в предвкушении результата (O – outcome). Действия, которые выполняются без оглядки на вознаграждение – это привычки [Balleine and Ostlund 2007, de Wit and Dickinson 2009, Fanselow and Wassum 2016]. С точки зрения физиологии движений, действия программируются по конечному положению (“end-point”). Оба понимания объединяются, когда, говорят, что животное совершает действие под влиянием привлекательности цели (“incentive motivation”), которую она приобретает путём выработки Павловской ассоциации с подреплением. В следующей схеме gR – группа нейронов (g), возбуждение которых вызывает движение R к конечному положению, цели (G), oS - группа сенсорных (S) нейронов (o), которые возбуждаются под влиянием результата (O) и вызывают необходимый для выполнения движения драйв (d), под которым везде понимается возбуждение дофаминовых нейронов среднего мозга. O→LiCl – формирование пищевой аверсии. R→O: [gR→oS→d] →R; || O→LiCl: [gR→oS⇏d]; Habit: [gR→d] →R; СS→O: [сs→ oS→d]; || O→LiCl: [сs→oS⇏d]; [сs→d]; Подразумевается, что вначале драйвом движения служит привлекательность финальной позы (gR→oS→d), а потеря аппетита (oS⇏d) при выработанной привычке, компенсируется прямыми ассоциативными связями gR→d, формирующимися позже. С помощью введённых обозначений можно объяснить некоторые удивительные свойства условного подкрепления и Павловской мотивации. Условное подкрепление [Burke et al. 2008]. 1: СS1→O1: [сs1→oS1→d], [сs1→d]; 2: СS1+СS2→O2: [сs2→oS2→d]; block: [сs2⇏d]; Здесь на втором этапе присоединялся новый УС (CS2) и менялось подкрепление (O2). Поскольку дофаминовый сигнал оставался прежним по правилу блокирования ассоциация сs2→d не образовалась. Затем животные разделялись на две группы, и сигналы использовались в качестве условного подкрепления, как показано на схеме: O1→LiCl, R1→СS1: [gR1→(сs1→oS1⇏d)], [gR1→(сs1→d)] →R1; O2→LiCl, R2→ СS2: [gR2→(сs2→oS2⇏d)], [gR2→(сs2⇏d)] ⇏R2; Внешне выглядит совершенно контринтуитивным, что УС (СS1), указывающий на пищу, вызывающую отвращение, может эффективно подкреплять реакции, действуя через систему привычки. CS2 не подкрепляет реакции, т.к. на первом этапе была заблокирована выработка сs2→d связи с дофаминовыми нейронами. O→R. Павловская модуляция (Pavlovian to instrumental transfer, PIT). Гипотеза об «обратных условных связях» (O→R) была высказана Э.А. Асратяном в середине прошлого века. Вот схема эксперимента [Balleine and Ostlund 2007]: CS1→O1, CS2→O2; R1→O1, R2→O2; O2→LiCl: CS1: R1>R2; CS2: R2>R1 O→R: [cs1→oS1→gR1→d]→R1; [cs2→oS2→gR2→d]→R2 На первый взгляд кажется, что мотивационный эффект Павловского УС просто объяснить повышением возбудимости связей: [cs→oS + gR→oS], но выработка пищевой аверсии O2→LiCl блокирует их действие, а PIT-эффект CS2: R2>R1 сохраняется. Снова вопреки интуиции Павловский сигнал, указывающий на отвергаемое подкрепление повышает частоту реакций, направленных на его получение. Приходится предположить, что эффект достигается за счёт формирования «обратной связи» oS2→gR2 и далее gR2→d действует через систему привычки. На следующей схеме подкрепитель (outcome) восстанавливает ту из двух угашенных реакций, которую он на первом этапе сигнализировал, а не подкреплял (следовательно, здесь не Асратяновские обратные, а прямые O→R связи) [Balleine and Ostlund 2007]: O1: R2→O2, R1― || O2: R1→O1, R2―; угашение: R1↓ R2↓ || восстановление: O1: [oS1→gR2→oS2→d] → R2>R1 В следующем примере подкрепитель восстанавливает ту реакцию, которую подкреплял, невзирая на выработанное к нему отвращение (O1 → LiCl): R1→O1, R2→O2 || O1 → LiCl || R1↓ R2↓ || O1: R1 > R2, O2: R1 < R2 O1: [oS1→gR1→d] →R1; || O2: [oS2→gR2→d] →R2; Тема 3. Выбор реакции. Инструментальная мотивация: «субъективная» оценка величины подкрепления/поощрения (“value”), ошибка ожидания поощрения (“reward prediction error”, RPE). Субъективная оценка “value” зависит от обучения – “incentive learning”. Переоценка «субъективной» величины подкрепления (“reinforcement revaluation”). Переоценка “value” под влиянием смены депривации (без обучения). Влияние Павловской и инструментальной мотивации, депривации, силы привычки на выбор реакции. Влияние Павловского условного сигнала на инструментальное поведение (“Pavlovian-to-instrumental-transfer, PIT) – специфический (sPIT) и неспецифический (gPIT) компоненты. “Occasion setting”. Парадоксальная нечувствительность sPIT-эффекта, условного подкрепления и “Pavlovian approach” (?) к обесцениванию подкрепления (“reinforcement devaluation”). Тема 4. Модулирующие системы мозга. Опиоиды, дофамин, серотонин, норадреналин, ацетилхолин, окситоцин… Афферентные и эфферентные связи. Типы и локализация рецепторов. Субъективное восприятие и функции в поведении: удовольствие, желание, воля, подкрепление, терпение, удивление, тревога, внимание… Тема 5. Синаптическая пластичность. Синапс Хебба и синапс Павлова. Длительная потенциация и депрессия, депривационная потенциация, гомеостатическая пластичность. Двунаправленная синаптическая пластичность (BDSP), зависящая от интервала между спайками ( STDP). Поздняя фаза длительной потенциации, синаптические метки (“synaptic tags”). Проекции в поведение: “behavioral tags”. Консолидация и реконсолидация. Протеинкиназа Mzeta. «Ластик энграмы»: угашение в окне реконсолидации. Запоминание и воспроизведение. Мнемотехники. А.Р. Лурия: «Маленькая книжка о большой памяти». Тема 6. Нейромодуляторы и пластичность. «Сеть нейронов, каждая из связей между которыми постепенно изменяется как функция активности, соединяемых связью нейронов, и локально доступных компонент сигналов ошибки приходит в процессе функционирования сети к безошибочной работе» [В.Л.Дунин-Барковский]. В разных отделах мозга разные нейромодуляторы по-разному влияют на синаптическую пластичность. Подкрепление в Павловском и инструментальном УР. Дофаминовая версия теории «обучения с подкреплением»; ошибка предсказания подкрепления («reward prediction error»). Реакции дофаминовых нейронов на позитивные (“reward”) и аверсивные стимулы. Роль нейромодуляторов в запечатлении и консолидации. «Редукция драйва». Тема 7. Префронтальная кора. Горизонтальные межнейронные связи в коре и гиппокампе. Прямые и обратные связи в коре. Нейронные аттракторы. Роль нейромодуляторов в состоянии нейронных аттракторов. Функции в поведении: целенаправленное поведение и навыки; PIT-эффект, роль медиальной префронтальной коры в подавлении интерференции, переключении поведения (‘reset”), выборе реакции. Следовый условный рефлекс: роль клеток с устойчивой активностью ("persistant cells"). Тема 8. Базальные ганглии. Дорзальный и вентральный, медиальный и латеральный, передний и задний (“tail”) стриатум. Кортико-стриатные и стриа-кортикальные связи; прямые и непрямые пути через стриатум; спиральные связи в стриатуме. Стриосомы и матрикс (striosomes, matrix). Распределение и функциональное значение рецепторов дофамина и ацетилхолина в стриатуме. Проекции к дофаминовым нейронам VTA/SNc. Реакции нейронов стриатума на позитивные (“reward”) и аверсивные стимулы. Функции в поведении: целенаправленное поведение и навыки; PIT-эффект и переоценка вознаграждения (“reinforcement revaluation”), “Pavlovian approach”, условное подкрепление. Глютаматэргические проекции внутреннего сегмента Globus pallidus (энтопедункулярное ядро, GPi,GPh) в латеральное ядро уздечки (lateral habenula) – главный путь передачи сигнала о негативной ошибке предсказания в LHb. Тема 9. Гиппокамп. Дорзальный и вентральный путь. Латеральная и медиальная энторинальная кора. Дорзальный и вентральный гиппокамп. Поля гиппокампа: СА1, СА2, СА3. Зубчатая фасция. Связи с префронтальной корой, прилежащим ядром и миндалиной. D.Marr: теория архикортекса. Двунаправленная пластичность синаптических связей гиппокампа (BDSP, STDP). Длительная потенциация и депрессия (LTP, LTD). Поздняя (late) фаза потенциации и депрессии (lLTP, lLTD) - значение новизны, дофамина и норадреналина. Синаптические метки ("synaptic tags"). Протеин- киназа M-zeta. Функции нейронов гиппокампа. "Клетки места" ("place cells"), "клетки решётки" ("grid cells"), "краевые клетки" ("border cells"), "клетки времени" ("time cells"), "клетки с устойчивой активностью" ("persistent-spiking cells"). Гипотезы о происхождении клеток места и клеток решётки. Фокальные потенциалы гиппокампа: тета-ритм и SPWRs. Происхождение и функции. Воспроизведение траектории пройденного пути в покое (во сне) во время SPWRs (“replay”). “Думают ли животные”? Планирование пути (“preplay”). Кросс-частотная (тета-гамма) модуляция фокальных потенциалов в гиппокампе и префронтальной коре. Гиппокамп и поведение: угашение ориентировочной реакции, поиск вознаграждения в Т-образном и радиальном лабиринте ("non-matching to place"). Водный "лабиринт" Морриса - роль синаптической депрессии в кратковременной памяти и консолидации. Гиппокамп и следовый условный рефлекс: роль "persistant cells" и “time-cells”. Функция гиппокампа в условном рефлексе на угрозу. Гиппокамп и навигация. Модель Ponulak & Hopfield. Гипотеза M.Hasselmo. Поиск скрытой мишени по дофаминовому градиенту на клетках места. Тема 10. Миндалина. Латеральное, центральное медиальное и латеральное, базальный комплекс ядер. Генетически различные “позитивные” и “негативные” нейроны в передней и задней частях базального комплекса. Внутренние межнейронные связи. Нейронные цепи позитивных и негативных ассоциаций, анксиогенного и анксиолитического поведения, активной и пассивной формы страха. “Incentive learning”, “reinforcement revaluation”, вычисление, сохранение и передача величины подкрепления (“value”) в миндалине. Противоположные изменения синаптических связей между базолатеральной миндалиной и вентральным гиппокампом при выработке выученной беспомощности и условного рефлекса избегания. Тема 11. Ядро ложа конечной полоски (bed nucleus of stria terminalis, BNST). Связи с паравентрикулярным ядром таламуса и гипоталамусом. Двусторонние связи с вентральной тегментальной областью. BNST –ядро нейронного субстрата тревожности. Роль в наркозависимости. Функции BNST при ожидании угрозы. Анксиолитическое ГАМКэргическое действие BNST на вентральную тегментальную область, подавление под влиянием серотонина. Тема 12. Уздечка (habenula). Афферентные и эфферентные связи. Основной источник сигнала негативной ошибки ожидания поощрения для дофаминовых нейронов. Афферентные входы из медиальной префронтальной коры и глютаматэргической популяции нейронов внутреннего сегмента Globus pallidus (энтопедункулярного ядра -GPh). Проекции в ростромедиальное ядро покрышки (RMTg). Тема 13. N.incertus (NI). Роль в восходящем контроле активации (“arousal”) и мотивации. Афферентные и эфферентные связи. Хемоархитектура: NI – богатый источник пептидных нейромодуляторов и первичный источник релаксина-3 (“relaxin-3”). Активация нейронов NI нейрогенными стрессорами и CRF модулирует стресс и мотивационный поведенческий ответ. Функции нейронной сети NI: активация септо-гиппокампальной системы, усиление гиппокампального тета-ритма и ассоциативной способности. Тема 14. Мозжечок. Структура, внешние и внутренние связи. Параллельные и лианные волокна. Особенности пластичности синапсов параллельных волокон на клетках Пуркинье. D.Marr: теория мозжечка. Функции в поведении: условный мигательный рефлекс и условный рефлекс на угрозу. Функциональные связи с гиппокампом и медиальной префронтальной корой при выработке следовых (“tracing”) условных рефлексов. Тема 15. По направлению к искусственному разуму: “What I cannot create, I do not understand.” [Richard Feynman left these words on his blackboard in 1988 at the time of his death as a final message to the world] Живые и искусственные нейронные сети. Обучение с подкреплением, сигнал ошибки (“reward prediction error”), дофамин. Обратное распространение ошибки. Реккурентные и свёрточные нейронные сети. “Думают ли животные?” - Планирование пути (“preplay”) в динамике нейронных аттракторов в гиппокампе. “Может ли машина мыслить?” “In artificial neural networks, the three components specified by design are the objective functions, the learning rules and the architectures. With the growing success of deep learning, which utilizes brain-inspired architectures, these three designed components have increasingly become central to how we model, engineer and optimize complex artificial learning systems. Here we argue that a greater focus on these components would also benefit systems neuroscience.”“A deep learning framework for neuroscience” [Richards BA, P. Lillicrap TP,…Bengio Y,… Nature Neuroscience. v.22. november 2019. 1761–1770] ч.2 ПАТОЛОГИЯ ВНД – БИОЛОГИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ. «Я провел 13 лет в NIMH, действительно продвигая нейробиологию и генетику психических расстройств, и, оглядываясь назад, я понимаю, что, хотя мне удалось получить множество действительно крутых статей, опубликованных крутыми учеными, при довольно больших затратах - я думаю, 20 миллиардов долларов. - Я не думаю, что мы сделали шаг вперед в уменьшении количества самоубийств, уменьшении количества госпитализаций, улучшении выздоровления десятков миллионов людей с психическими заболеваниями. Я несу ответственность за это». Tom Insel, former director of the National Institute of Mental Health (NIMH). SCIENCE. 2019. 364. 6437. 243 “I spent 13 years at NIMH really pushing on the neuroscience and genetics of mental disorders, and when I look back on that I realize that while I succeeded at getting lots of really cool papers published by cool scientists at fairly large costs—I think $20 billion—I don’t think we moved the needle in reducing suicide, reducing hospitalizations, improving recovery for the tens of millions of people who have mental illness. I hold myself accountable for that.” Tom Insel, former director of the National Institute of Mental Health (NIMH). SCIENCE. 2019. 364. 6437. 243 «Старая» биологическая психиатрия, запущенная в 1980-х годах - та, которой многие из нас занимались на протяжении последних 40 лет, - уходит в песок. Возникшие замешательство и недоверие укоренились в публичной сфере. Мы находимся в точке перегиба… Что мы хотим и чего хотят пациенты от будущей биологической психиатрии? Нам нужно знать, как конструктивно бороться с недоверием и как сбалансировать связь между насущными потребностями пациента и долгосрочным научным пониманием». [Mind Fixers will encourage more people to discuss the choices and challenges. Anne Harrington Harvard University, Cambridge, Massachusetts, USA] «Хорошо известно, что факторы, способствующие ухудшению психического здоровья (1): неблагоприятные детские условия; опыт войны, преследования и пыток (2): социальная изоляция; безработица и социальное отчуждение; нищета, низкий уровень образования и низкий социально-экономический статус; социальное неравенство. Что нужно сделать? Очевидно, что для достижения существенного улучшения общественного здоровья нам необходимо, чтобы общества изменили и реализовали все те факторы, которые способствуют психическому здоровью: общества должны обеспечивать безопасные и благоприятные условия воспитания; гарантировать мир внутри стран и между ними; искоренять нищету; гарантировать хорошее образование; стремиться к полной занятости; содействовать социальной сплоченности и функционированию общин; и иметь мало социального неравенства. Эти требования ясны и однозначны, больше нет необходимости в исследованиях. Однако мало что свидетельствует о том, что в настоящее время мы добиваемся значительного прогресса на пути к таким обществам. В большинстве промышленно развитых стран разница между богатыми и бедными увеличивается, делая общества более или менее неравноправными, и с 2011 года во всем мире активизировалась военная деятельность. Как это можно изменить и улучшить общество?» [Stefan Priebe. The political mission of psychiatry. World Psychiatry 14:1 – Febr. 2015] «What contributes to poor mental health is well known (1): adverse childhood conditions; experience of war, persecution and torture (2): social isolation; unemployment and social exclusion; poverty, poor education and low socio-economic status; and social inequality. What should be done? Obviously, in order to achieve substantial improvements in publicmental health, we require societies to change and implement all those factors that promote mental health: societies should provide safe and supportive upbringing conditions; secure peace within and between countries; eradicate poverty; guarantee good education; strive for full employment; promote social cohesion and functional communities; and have little social inequality. These requirements are clear and unequivocal, no more research needed. Yet, there is little evidence that we are currently making much progress towards such societies. In most industrialized countries the difference between rich and poor has been increasing, making societies more rather than less unequal, and war activities have been increasing worldwide since 2011 How can this be changed and societies improved?» [Stefan Priebe. The political mission of psychiatry. World Psychiatry 14:1 – Febr. 2015] Программа дисциплины: Тема 1. Ообщая психопатология. Классификация в психиатрии. DSM-5, RDoC, биологические модели психических расстройств. «…когда мы прикладываем наши условные рефлексы к нервным болезням, а затем к душевным болезням, то все-таки мы должны начинать, особенно в душевных болезнях, с эмпирических форм, т.е. посмотреть, войти в субъективное состояние другого, «вчувствоваться», «вмыслиться" – как говорит Ясперс. Совершенно правильно, с этого нужно начинать, а потом уже, вообразив и представив себе эту субъективную реальность, дальше к ней подойти аналитически, возможно, с еще недостаточным физиологическим анализом» [И.П.Павлов]. «У него на плотине блестит горлышко разбитой бутылки и чернеет тень от мельничного колеса – вот и лунная ночь готова, а у меня и трепещущий свет, и тихое мерцание звезд, и далекие звуки рояля, замирающие в тихом ароматном воздухе…» [А.П.Чехов. «Чайка»]. Основные психопатологические симптомы и синдромы. Феноменологическая / операционная классификация психических расстройств - знакомство с DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition). RDoC (Research Domain Criteria) - критерии, основанные на исследованиях высшей нервной деятельности - как нейропатология порождает психопатологию. Диагностика и трансляция в психиатрии. Прямая (психопатология → патофизиология) и обратная (патофизиология → психопатология) трансляция. Биологические модели психических расстройств. Павловские модели психопатологии. Тема 2. Наркозависимость – болезнь или выбор? Наркомания как условный рефлекс. «…(звезд) было в эту осень такое ярчайшее множество, что виден был их пепельный свет, видна была освещенная звездами река, и деревья, и белые камни на берегу, темные четырехугольники полей на холмах, и в оврагах было гораздо темнее и душистее, чем в полях. И я подумал тут же, что главное в жизни – не сколько ты проживешь: тридцать, пятьдесят или восемьдесят лет, - потому что этого все равно мало и умирать будет все равно ужасно, - а главное, сколько в жизни у каждого будет таких ночей» [Ю.Казаков. Осень в дубовых лесах] Расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами (наркомания). Зависимость от психостимуляторов, опиоидов, алкогольная, никотиновая зависимость. Игромания, другие формы зависимости. Абстинентный синдром и восстановление зависимости после угашения. Факторы восстановления зависимости, роль стресса. Нейробиология наркозависимости. Структурно-функциональные основы разных типов зависимости. Дофаминовая теория. Условнорефлекторное побуждение, влечение (“incentive salience”) - дофаминовый условный рефлекс. Наркомания как сенситизация побуждения – влечения к наркотикам. Условнорефлекторный абстинентный синдром как условный рефлекс избавления. «Автоматизация» зависимости. Роль разных отделов вентромедиальной префронтальной коры в угашении зависимости. (Противоположные?) механизмы угашения / восстановления кокаиновой / героиновой зависимости. Наркозависимость – болезнь или выбор? Удовольствие, желание, воля. «Свобода воли»: парадокс И.Канта – «способность разума возбуждать чувство удовольствия» («как закон может быть определяющим основанием воли?»). Дж.Серль: «рациональность в действии». Гипофункция префронтальной коры? Психофармакотерапия. Поведенческая психотерапия (“метод жетонов”). Использование феномена “реконсолидации памяти” для устойчивого угашения (без восстановления) наркозависимости. Тема 3. Расстройства шизофреничекого спектра и другие психотические расстройства. Шизофрения – спутанность разума, безумство воли. Феноменология (клиническая картина) и диагностика шизофрении. Позитивные, негативные, аффективные и когнитивные симптомы. Расстройства шизофренического спектра – диагноз по DSM-5. Патокинез. Начало шизофрении: концепция первичных (“basic”) симптомов; «мягкий» (“attenuated”) психотический синдром; состояние высокого риска психоза (“the psychosis high-risk state”). J. Parnas: Психопатологическое ядро шизофрении. Патография – Джон Нэш. Дофаминовая гипотеза: увеличение концентрации дофамина в стриатуме; антипсихотики – антагонисты D2-рецепторов дофамина. “Salience dysregulation syndrome” - cиндром дизрегуляции побуждений (дофаминовый дизрегуляционный синдром). Дофамин, мания, психоз. Негативные симптомы – дефицит воли (?), нарушение баланса между волевым усилием и ожидаемым вознаграждением (удовольствием) (?). Негативные симптомы шизофрении и депрессия. “Salience dysregulation syndrome” - изменение (дезорганизация) восприятия (в начале) шизофрении. Нарушения слухового, зрительного восприятия, функций префронтальной коры, гиппокампа. Шизофреническое расстройство не встречается среди слепых от рождения. Глютаматная- и ГАМК- гипотеза: про-психотики –антагонисты НМДА-рецепторов глютамата вызывают как позитивные, так и негативные и когнитивные (см. раздел: «Нейрокогнитивные расстройства») симптомы шизофрении. Изменения γ-активности и синхронизации в ЭЭГ/МЭГ. Синдром дефицита привыкания (ослабления синаптической депрессии, гипофункции NMDAR-каналов). Гиппокамповая гипотеза шизофрении – “mind the gap”! Роль стресса в начале шизофрении. Нейронные аттракторы и “аттракторная гипотеза” шизофрении. Шизофрения – спутанность разума, безумство воли. Психофармакотерапия. Антипсихотики 1, 2 и следующих поколений; клозапин и амисульприд. Действие атипичных антипсихотиков на негативные и когнитивные симптомы (?). D2-ориентированная фармакотерапия шизофрении и болезни Паркинсона. Антипсихотики - модуляторы NMDA-рецепторов и метаботропных рецепторов глютамата. Антипсихотики, действующие на серотониновые рецепторы. «Биологические модели» (в опытах на животных) шизофрении и действия антипсихотиков. Условный рефлекс избегания и психотическая составляющая шизофрении – почему D2- рецепторы? Кетаминовая модель шизофрении. Неонатальное разрушение вентрального гиппокампа (NVHL – neonatal ventral hippocampus lesion), MAM – модель (пренатальная инъекция methylazoxymethanol acetat). Профилактика (развертывания) шизофрении из состояния высокого риска: антипсихотики, модуляторы НМДА-рецепторов (D-Serine), когнитивная нагрузка (значительное увеличение нагрузки для подростков в состоянии высокого риска / с первичными симтомами в качестве профилактики развития шизофрении - ?!). Тема 4. Депрессивное и биполярное расстройства. Э. Соломон: «Демон полуденный. Анатомия депрессии». Д.А. Карп: «Поговорим о депрессии. Русское издание посвящается тем, для кого испытание депрессией оказалось несовместимым с жизнью» [2018] «Интересно отметить, что осознаваемое страдание – это, возможно, главное «слепое пятно» существующей философии. О квалия (qualia) цвета и о зомби написаны тысячи страниц, а таким вездесущим феноменам, как ощущение боли, скуки или обыденной печали, известной как «субклиническая депрессия», почти не посвящается теоретических работ. То же относится к панике, отчаянию, стыду, осознаваемому переживанию собственной смертности и феноменологии утраты достоинства… Исследуя существующую феноменологию биологических систем этой планеты, обнаруживаем, что осознаваемое страдание, по меньшей мере, столь же существенно, как феноменология цветного зрения и способность к осознанному мышлению. Способность осознанно воспринимать цвета развилась в совсем недавнем эволюционно-биологическом прошлом, а способность к сложному, упорядоченному осознаваемому абстрактному мышлению – только с возникновением человека как вида. Между тем боль, паника, ревность, отчаяние и страх смерти появились миллионами лет ранее и у гораздо большего количества видов.» Томас Метцингер. Наука о мозге и миф о своем Я. 2017. с.395. Феноменология (симптомы) депрессии и биполярного расстройства I и II типов. Диагностические отличия по DSM-5. Стресс / диатез факторизация депрессии. Реакция на утрату: почему «жизнь без Нэнси не имеет смысла»? [С.Майерс. Эффективное использование С++]. «Отвяжись, я тебя умоляю! / Вечер страшен, гул жизни затих. / Я беспомощен. Я умираю / от слепых наплываний твоих» [В.Набоков. К России]. Реакция на утрату и абстинентный синдром. Дискуссия о классификации (в DSM-5) раннего депрессивного компонента реакции на утрату. Горе (“grief”) и депрессия. «Было все – / Под балконом стояние, / Письма, / Дрожи нервное желе, / Вот когда и горевать не в состоянии / Это, Александр Сергеич, / Много тяжелей…» [В.В.Маяковский]. Реакция на утрату и стресс – преодоление, избегание или подчинение (выученная беспомощность, социальное пораженчество, депрессия). Социальное избегание – модель депрессии? Выученная беспомощность – случай Обломова. Депрессивная «жвачка» (“depressive rumination”) как условнорефлекторный автоматизм (привычка, “habit”). «...депрессия… делает людей более способными к созданию ярких произведений искусства… процесс [сочинения хорошего романа или музыки] часто требует многих лет напряженного внимания, когда автор находит ошибки и исправляет неточности. В результате способность придерживаться процесса, продлевать раскрытие чрезвычайно важна. «Успешные писатели как профессиональные боксеры: они бесконечно держат удар, но не падают на ринге. Они будут терпеть, пока не найдут правильный ответ. И кажется, в этом им помогает плохое настроение»… депрессия, по крайней мере в мягких ее формах, помогает многим творческим людям, так как их упорство становится непоколебимым. «К сожалению, этот тип мышления зачастую неразрывно связан со страданиями. Если вы попали на передовую, то будете истекать кровью» [N.Andreasen, Дж.Лерер]. Патография – Людвиг Больцман, С.И. Вавилов (Дневники). Почему «болящий дух врачует песнопенье» [Е.Баратынский]? «В минуту жизни трудную / Теснится ль в сердце грусть, / Одну молитву чудную /Твержу я наизусть. // Есть сила благодатная / В созвучьи слов живых, / И дышит непонятная, / Святая прелесть в них. // С души как бремя скатится, / Сомненье далеко - / И верится, и плачется, / И так легко, легко…» [М.Лермонтов. «Молитва»]. Нейрохимия депрессии: серотонин, ацетилхолин, дофамин, норадреналин, глютамат. Серотониновая гипотеза. Фармакотерапия депрессии антагонистами обратного захвата серотонина. Возможно провоцирование маниакальной фазы под влиянием антидепрессантов. Глютаматная гипотеза. Антидепрессанты – антагонисты NMDA-рецепторов глютамата. Кетамин – неожиданный новый антидепрессант «мгновенного» действия, эффективный в отношении резистентных депрессий, подавляет суицидальную мотивацию (ср. с про-психотическим действием кетамина, отсутствие антидепрессивного действия мемантина). Инфралимбическая кора (BA 25) – общая мишень антидепрессивного действия кетамина и внутримозговой электрической стимуляции. Роль кетамина и лития в гомеостатической синаптической пластичности. Дофаминовая гипотеза депрессии. Биполярное расстройство: гипотеза катехоламин – холинэргического баланса. Механизм переключения между маниакальной и депрессивной фазами. Депрессивная фаза и ацетилхолин. Маниакальная фаза. В опытах на животных усиление дофаминовой активности вызывает поведенческое состояние подобное мании. Нейрофизиологические основы двух типов биполярного расстройства. Мания, психоз и дофамин. Фармакотерапия биполярного расстройства: литий и антиконвульсанты. Биологические модели депрессии, мании и действия антидепрессантов (в опытах на животных). Активность дофаминэргической и серотонинэргической систем в состояниях выученной беспомощности, социального пораженчества (“social defeat”), во время избегания и вынужденного плавания. Когнитивная гипотеза и когнитивно-поведенческая психотерапия. Что же такое (почему?!) депрессия? Тема 5. Тревожные расстройства. Посттравматические стрессовые расстройства. Панические реакции и фобии. Обсессивно-компульсивное расстройство. Коморбидность тревожных и депрессивных расстройств. Патография – Уильям Джеймс (?). Биологические теории и модели. Условно-рефлекторная природа страха. Условный рефлекс на угрозу – замирание (выученная беспомощность) или избегание. Роль вентромедиальной префронтальной коры в угашении реакции страха. Серотонин и дофамин – терпение и воля. Нейрофизиологичекие механизмы выбора между условными реакциями замирания и избегания. Функции серотонина, дофамина, медиальной префронтальной коры, миндалины, дорзального и вентрального стриатума. Условный рефлекс на угрозу – страх/замирание - выученная беспомощность – серотонин - депрессия? Психофармакотерапия фобических расстройств: поведенческая десенситизация (угашение страха) и позитивная модуляция НМДА-рецепторов. Поведенческая “иммунизация” против выученной беспомощности; роль вентромедиальной префронтальной коры (прелимбической? инфралимбической?). Использование феномена “реконсолидации памяти” для устойчивого угашения (без восстановления) пассивной (замирание) условной реакции на угрозу. Тема 6. Расстройства развития и диссоциативные расстройства. Расстройства аутистического спектра. Психологические симптомы, психобиологические теории и модели. “The theory of mind”- тест «Сэлли – Энн»; гипотеза гиперчувствительности – (слишком) яркого мира (“The intense world syndrome”). Модель аутизма, основанная на пренатальном действии вальпроевой кислоты. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Симптомы, биологические теории и модели. Фармакотерапия СДВГ психостимуляторами и агонистами α2 – рецепторов норадреналина. СДВГ и патофизиология корковых нейронных аттракторов. «Пол Эрдеш, один из самых известных математиков XX века был известным амфетаминщиком… Он говорил, что математика – «это машина по превращению кофе в теоремы»… коллега Эрдеша однажды поспорил с ним… что математик не проживет без амфетаминов и месяца. Эрдеш пари выиграл, но пожаловался, что в науке на месяц отстал: «Раньше, когда я смотрел на чистый лист бумаги, мой разум наполнялся мыслями. Сейчас же я вижу просто чистый лист»» [Дж.Лерер. Вообрази. Как работает креативность]. Нейронные аттракторы. Аттракторная гипотеза аутизма, СДВГ, диссоциативного расстройства. Аутизм и шизофрения – очень близкие или совсем разные? Тема 7. Нейрокогнитивные расстройства. Структура (содержание) когнитивной сферы (“cognitive domain”). Внимание (непрерывное, разделённое, избирательное); исполнительные (“executive”) функции (планирование, принятие решений, рабочая память, коррекция ошибок, переделка навыков, ментальная гибкость); обучение и память (срочная (“immediate”), ближняя (“recent”), дальняя (“long-term”, семантическая, автобиографическая) память, имплицитное обучение); язык; восриятие и действие; социальное знание. Когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера, Паркинсона. Характеристика симптомов и мозговых нарушений при болезни Альцгеймера. Роль холинэргической системы. Биологические модели. Фармакотерапия - антагонисты ацетилхолинэстеразы и мемантин (антагонист NMDA-рецепторов глютамата). Сравнение условий и механизмов про-психотического, анти-депрессивного, про- и анти- когнитивного действия неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов (каналов). Характеристика симптомов и мозговых нарушений при болезни Паркинсона. Биологические модели. Фармакотерапия L-DOPA и агонистами D2-дофаминовых рецепторов. Применение внутримозговой электростимуляции через хронически вживленные электроды. Дофаминовый дизрегуляционный синдром.
- Добавил в систему: Майоров Владимир Иванович