ИСТИНА

В современной медико-химической практике при исследовании взаимодействий лигандов с белками широко используются количественные показатели, такие как равновесная константа диссоциации (KD) и концентрация полумаксимального ингибирования (IC50). При интерпретации этих показателей на практике нередко подразумевают, что они соответствуют какому-то «единственному» устойчивому комплексу между лигандом и белком. Однако эти значения являются усредненными характеристиками, поскольку в реальных условиях [1] лиганд способен принимать несколько конформаций и связываться с мишенью разными способами, каждое из которых вносит свой вклад в наблюдаемую суммарную активность. Этим обусловлена статистическая природа этих величин, что делает их корректный анализ важным аспектом молекулярного моделирования и дизайна лекарств [2]. Целью работы является исследовать важность учета и энергетическую доступность нескольких конформаций лиганд-рецепторного комплекса для нескольких представительных для медицинской химии систем, отличающихся по физикохимическим параметрам. В данной работе были рассмотрены разные позиции лигандов в сайтах мишеней, был оценен их вклад в оценку энергии связывания, а также были описаны внутримолекулярные взаимодействия наиболее энергетически выгодных позиций. В качестве тестового набора были взяты комплексы из состава CASF-2016 coreset. С помощью кластеризации комплексов по трем параметрам были выбраны наиболее “разные” представители. Показано, что для некоторых систем рассмотрение нескольких энергетически доступных конформаций является актуальным.