ИСТИНА

Нетранслируемые области (НТО) мРНК вносят значительный вклад в пост-транскрипционную регуляцию экспрессии генов. Конкретные участки или структурные мотивы в НТО могут влиять на эффективность трансляции и стабильность мРНК. При этом, для разработки мРНК-вакцин необходимы НТО, обеспечивающие высокую стабильность и уровень экспрессии целевого белка. К несчастью, в зависимости от конкретного белка, такие высокоактивные мРНК могут оказывать токсический эффект в нецелевых тканях. Решением этой проблемы могут стать НТО, обеспечивающие не просто универсально высокую, а тканеспецифичную экспрессию целевого белка. Таким образом, рациональный компьютерный дизайн таких НТО является интересной теоретической и важной практической задачей. Мы разработали PARADE (Prediction And RAtional DEdesign of mRNA UTRs) – вычислительную платформу для проектирования НТО мРНК с высокой активностью и стабильностью, и обеспечивающих специфичную экспрессию целевого белка в заданных типах клеток. С помощью PARADE было de novo сгенерировано несколько миллионов последовательностей нетранслируемых областей мРНК, из которых были протестированы 15 800 последовательностей в пяти клеточных линиях. Были найдены последовательности, которые продемонстрировали более высокую специфичность и активность по сравнению с используемыми в существующих методах РНК-терапии. На финальном этапе работы была продемонстрирована терапевтическая эффективность мРНК с НТО, созданной PARADE, на мышиных моделях. В совокупности мы полагаем, что PARADE можно считать отправной точкой для создания более безопасных, точных и стабильных мРНК-вакцин с оптимизированными последовательностями 5’ и 3’ НТО.