ИСТИНА

Использование комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) при лечении ВИЧ-инфекции привело за последние три десятилетия к значительному снижению заболеваемости и смертности во всем мире. Однако, существует серьезная проблема возникновения лекарственной устойчивости к существующим антиретровирусным препаратам, которая может существенно снизить эффективность применения этой терапии. Одним из перспективных способов решения этой проблемы является создание препаратов, способных нарушить взаимодействие вирусных белков с клеточными белками, необходимыми для успешной репликации вируса. Мы исследовали процесс интеграции вирусной кДНК в геном инфицированной клетки, который осуществляется вирусным ферментом интегразой. Интеграция приводит к образованию повреждений в клеточной ДНК, которые необходимо репарировать. Мы установили, что постинтеграционная репарация ДНК инициируется в результате образования комплекса интегразы с клеточным белком Ku, который привлекает к месту повреждения каталитическую субъединицу ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PK) и серин/треониновую протеинкиназу АТМ – ферменты из систем репарации двуцепочечных разрывов в ДНК. Изучение процесса постинтеграционной репарации позволило нам идентифицировать клеточные белки из систем репарации двуцепочечных разрывов и эксцизионной репарации оснований в ДНК, а также факторы ремоделирования хроматина, факторы транскрипции и компоненты систем убиквитинилирования белков. Предложена схема процесса постинтеграционной репарации, которая инициируется при связывании интегразы и белка Ku. Изучена структура сайта связывания этих белков и предложены ингибиторы этого связывания. Соединение-лидер способно подавлять постинтеграционную репарацию и репликацию вируса в микромолярных концентрациях. Это позволяет говорить о новом подходе к подавлению репликации ВИЧ-1 на стадии постинтеграционной репарации путем нарушения формирования комплекса вирусного и клеточного белков.