ИСТИНА

Разработанный в рамках сотрудничества Института молекулярной генетики РАН и кафедры физиологии человека и животных МГУ им. М.В. Ломоносова лекарственный препарат Семакс используется в клинической практике как нейропротекторное и улучшающее когнитивные функции средство. Гептапептид Семакс, не обладающий гормональной активностью, является аналогом фрагмента 4-10 адренокортикотропного гормона (АКТГ), стабилизированного введением последовательности Pro-Gly-Pro в положения 8-10 фрагмента. Механизмы эффектов Семакса остаются недостаточно исследованными. Нами было показано, что Семакс при периферическом введении способен повышать в гиппокампе крысы уровни нейротрофического фактора мозга BDNF и экспрессию и активацию его высокоаффинного рецептора trkB. BDNF является ключевым регулятором выживаемости нейронов и эффективности синаптической передачи, и активация системы BDNF/trkB может являться важным элементом осуществления нейропротекторной и ноотропной активности Семакса. Механизмы действия антидепрессантов также недостаточно понятны. Предполагается, что повышение уровня активации системы BDNF/trkB в гиппокампе играет ключевую роль в осуществлении антидепрессантных эффектов как классических антидепрессантов, так и антагониста NMDA-рецепторов кетамина [1]. Повышение уровней активации системы BDNF/trkB в гиппокампе при продолжительном применении антидепрессантов нормализует синаптическую передачу и нейрогенез в гиппокампе, что приводит к ослаблению симптомов депрессии. Система BDNF/trkB гиппокампа вовлечена также в регуляцию активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО), гиперактивность и нарушенная саморегуляция которой наблюдаются при депрессии и нормализуются при успешной терапии антидепрессантами. Гипофизарный гормон АКТГ является ключевым участником ГГНО, стимулируя синтез и секрецию глюкокортикоидов корой надпочечников. Саморегуляция ГГНО осуществляется по механизму негативной обратной связи с участием не только глюкокортикоидов, но и АКТГ. Связывающие центры для АКТГ найдены на нервных терминалях срединного возвышения гипоталамуса, секретирующего кортиколиберин в портальные сосуды гипофиза. С этими центрами связывания связываются и N-концевые фрагменты АКТГ, такие как АКТГ4-10 и альфа-меланоцитстимулирующий гормон (а-МСГ), не обладающие кортикотропной активностью, но способные активировать ряд подтипов рецепторов АКТГ. Таким образом, для Семакса и его эндогенных аналогов можно предположить наличие антидепрессантноподобных эффектов. Для экспериментальной проверки этого предположения нами была использована широко применяемая для моделирования депрессии процедура непредсказуемого хронического стресса, включающая воздействие на грызунов набора мягких стрессов [2]. Хроническое внутрибрюшинное введение крысам а-МСГ, АКТГ(4-10), Семакса и аналога а-МСГ/АКТГ(4-10) Меланотан II предотвращало у крыс развитие вызванной хроническим стрессом ангедонии (снижение способности к получению удовольствия), которая наряду с подавленным настроением является одним из двух основных симптомов депрессии. Введение этих пептидов также нормализовало набор массы тела, ослабляло гипертрофию надпочечников и предотвращало снижение уровня BDNF в гиппокампе [3]. Исходя из того, что депрессия часто связана с слабовыраженным системным воспалением, а N-концевые фрагменты АКТГ, как и антидепрессанты, проявляют противовоспалительную активность, нами были исследованы эффекты а-МСГ и АКТГ(4-10) на депрессивноподобное поведение крыс, вызванное системным введением липополисахарида в низкой дозе. Пептиды ослабляли вызванную острым системным воспалением ангедонию, нормализовали экспрессию BDNF в гиппокампе и снижали воспалительный ответ и активность ГГНО. Таким образом, исследование механизмов эффектов Семакса позволило предположить антидепрессантноподобную активность этого пептида и его эндогенных и синтетических аналогов. Полученные данные свидетельствуют о перспективности исследования АКТГ-зависимого пути саморегуляции активности ГГНО для разработки принципиально новых средств лечения и предотвращения связанных со стрессом патологий, в том числе, такой широко распространенной, как депрессия [4]. Список литературы. 1. Correia A.S., Cardoso A., Vale N. Pharmaceutics. 2023;15(8):2081. 2. Willner P. Neurobiol. Stress. 2016;6:78-93. 3. Markov D.D., Yatsenko K.A., Inozemtseva L.S. et al. Psychoneuroendocrinology. 2017;82:173-186. 4. Markov D.D., Dolotov O.V., Grivennikov I.A. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(7):6664.