ИСТИНА

Кумарины (производные 2Н-1-бензопиранона-2) составляют большой класс гетероциклических соединений с широким спектром терапевтических свойств [1]. В 1970-х годах была показана разобщающая активность оструцина 1 и некоторых других производных 7-гидроксикумарина (умбеллиферона) на митохондриях печени крысы [2]. Цель данной работы: синтез и исследование свойств протонофорных разобщителей окислительного фосфорилирования на основе умбеллиферона. Умбеллиферон обладает депротонируемой группой с pKа, близким к физиологическому значению [3], что является хорошей предпосылкой для создания протонофорного разобщителя. С целью облегчения присоединения алкильных заместителей для обеспечения оптимальной для предполагаемого разобщителя липофильности, были выбраны производные умбеллиферона с карбоксильными группами, а именно, 7-гидроксикумарин-3-карбоновая и 7-гидроксикумарин-4-уксусная кислоты. Были синтезированы серии соответствующих сложных эфиров с заместителями CnH2n+1 различной длины (n=6-12). Исследования на модельных бислойных липидных мембранах (БЛМ), липосомах, выделенных митохондриях печени крысы показали, что в серии эфиров 7-гидроксикумарин-3-карбоновой кислоты наибольшую протонофорную и разобщающую активность проявлял октиловый эфир 7-гидроксикумарин-3-карбоновой кислоты 2. Сброс мембранного потенциала и ускорение дыхания митохондрий наблюдались при его микромолярной концентрации. Однако, важнейшим свойством всех синтезированных эфиров оказалось исчезновение их разобщающей активности в митохондриях печени крысы в минутной шкале. С помощью химических методов (ТСХ, LC-MS) нам удалось показать, что в той же временной шкале в присутствии митохондрий печени крысы происходит гидролиз синтезированных эфиров. На основании результатов ингибиторного анализа мы пришли к заключению, что в качестве митохондриальной эстеразы в данном случае выступает альдегиддегидрогеназа 2 (ALDH2). Отдельно можно отметить низкую токсичность сложных эфиров умбеллиферона на HEK293 и первичных фибробластах человека.