ИСТИНА

Фиброз является тяжелым осложнением хронической болезни почек (ХБП). Происходящее при этом накопление белков внеклеточного матрикса служит характерной чертой тубулоинтерстициального фиброза, приводящего к терминальной стадии почечной недостаточности (Zeisberg and Neilson, 2010). В связи с высокой частотой встречаемости ХБП и смертностью от нее активно ведется поиск терапевтических подходов, способных предотвращать как развитие ХБП, так и ее основные проявления, такие как фиброз почки. Известно, что стероидные гормоны обладают нефропротекторным эффектом, однако роль прогестерона в физиологии почек и возможности использовать его для лечения фиброза изучены слабо. В данной работе мы исследовали механизм влияния прогестерона на развитие фиброза почки в модели односторонней обструкции мочеточника (UUO) у крыс, которая имитирует хроническую обструктивную нефропатию человека (Martínez-Klimova et al., 2019). Самки крыс линии Вистар были разделены на 5 экспериментальных групп: интактные крысы (N), с UUO (UUO), с овариэктомией (OVX), UUO с овариэктомией (OU) и OU с подкожным введением прогестерона (P). Экспрессию ключевых маркеров фиброза, провоспалительных цитокинов, мембранных (PAQR5) и ядерных (PGR) рецепторов прогестерона и активность матриксной металлопротеиназы 2 (ММР2) анализировали в поврежденных и контралатеральных почках крыс с помощью реал-тайм ПЦР, вестерн-блоттинга, зимографии и гистохимического окрашивания по Маллори. Во всех группах с UUO экспрессия PAQR5 снижалась в почке с обструкцией, в то время как в правой интактной почке количество мРНК рецепторов оставалось близким к уровню экспрессии у интактных крыс. Было показано повышение экспрессии генов ключевых маркеров фиброза (COL1A1, FN1, MMP2, TIMP1, TIMP2), уровня белка α-SMA и отложения коллагеновых волокон, а также рост активности MMP2 в группах UUO и OU, но введение прогестерона не снижало данные показатели. Аналогичная картина показана для провоспалительных цитокинов IL1α, IL1β, TNFα, IL18. Вероятно, основной причиной отсутствия влияния прогестерона на экспрессию цитокинов и ММР2, а также на экспрессию маркеров фиброза является значительно сниженная экспрессия PAQR5. Таким образом, мы впервые продемонстрировали снижение чувствительности почки к прогестерону в условиях тубулоинтерстициального фиброза за счет резкого падения уровня экспрессии мембранного рецептора прогестерона PAQR5, что сопровождается отсутствием нефропротекторного действия прогестерона в модели UUO. Финансовая поддержка: грант РНФ №21-75-30009.