ИСТИНА

В последние 3 года значительные исследовательские усилия были направлены на дизайн ингибиторов белковой машинерии вируса SARS-CoV-2, одним из результатов которых стало одобрение лекарственного препарата «Паксловид» на основе соединения PF-07321332 (нирматрелвир) – ковалентного ингибитора основной протеазы SARS-CoV-2. Важной вычислительной задачей является установление детального механизма ковалентного ингибирования с целью рационального дизайна перспективных лекарственных препаратов. Полноатомная модельная система была построена на основе координат тяжёлых атомов кристаллографической структуры 7VH8. Расчёты в рамках метода комбинированной квантовой и молекулярной механики проводились в двух вариантах: с помощью интерфейса между программами NAMD и TeraChem, получения молекулярно динамических траекторий и вычисления профиля свободной энергии; с помощью программных пакетов ChemShell и Turbomole для расчёта профилей потенциальной энергии, используя различные стартовые точки. Профиль свободной энергии показал, что реакция протекает через устойчивый интермедиат с барьерами на уровне 5-6 ккал/моль, тогда как профили потенциальной энергии не дают согласующейся картины: в одном случае интермедиат удаётся локализовать, а рассчитанные барьеры укладываются в оценку 4- 7 ккал/моль, согласуясь с профилем свободной энергии, а в другом- рассчитанный барьер составляет 18 ккал/моль, при этом также не удаётся локализовать интермедиат реакции. Полученные результаты показывают насколько важным является выбор стартовой конформации для расчёта профилей потенциальной энергии, подчёркивая необходимость оценки профиля свободной энергии с учёта конформационного разнообразия для подобного рода систем белок-лиганд.