ИСТИНА

В последние годы активно синтезируются и изучаются конъюгаты биологически важных молекул с липофильными катионами для увеличения электрофоретического накопления таких соединений в митохондриях клеток. Одними из наиболее известных митохондриально-направленных соединений являются конъюгаты трифенилфосфония с антиоксидантами убихиноном или пластохиноном ковалентно сшитые с помощью углеводородного децильного линкера, MitoQ и SkQ1, соответственно. Было обнаружено, что кроме антиоксидантного действия MitoQ, SkQ1 и не содержащие хинон алкил(трифенил)фосфониевые катионы вызывают разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования на митохондриях, благодаря протонофорному действию ионной пары: липофильный катион – анион жирной кислоты [1] или индукции неспецифической проницаемости внутренней мембраны митохондрий [2]. Ранее мы показали, что константа скорости флип-флопа аналогов додецил(трифенил)фосфония [3] и проницаемость аналогов бутил(трифенил)фосфония (C4TPP-X) значительно зависят от заместителей в фенильных кольцах [4]. Поэтому можно ожидать значительных различий в протонофорной активности ионной пары - аналога бутил(трифенил)фосфония и жирной кислоты в модельных и биологических липидных системах. На выделенных митохондриях печени крысы C4TPP-X катионы приводили к увеличению скорости дыхания и уменьшению потенциала внутренней мембраны. Эффективность этих процессов значительно увеличивалась в присутствии пальмитата и коррелировала с коэффициентом распределения в системе октанол – вода для липофильных катионов. Способность C4TPP-X катионов индуцировать протонный транспорт через липидную мембрану липосом, нагруженных рН-чувствительным флуоресцентным красителем пиранином, также возрастала с увеличением их липофильности и зависела от присутствия пальмитиновой кислоты в мембранформирующем составе. Из всех изученных катионов только бутил [три(3.5-диметилфенил)]фосфоний (C4TPP-diMe) оказался способным индуцировать транспорт протонов через плоские бислойные липидные мембраны и липосомы по механизму образования ионной пары (катион – жирная кислота). Скорость потребления кислорода митохондриями при добавлении C4TPP-diMe увеличивалась до максимальных значений, характерных для обычных разобщителей. В присутствии остальных катионов скорость дыхания митохондрий была существенно меньше. Наиболее липофильные катионы ряда C4TPP-X в высоких концентрациях приводили к набуханию выделенных митохондрий печени крысы в средах, содержащих хлорид калия или сахарозу. Мы предполагаем, что изученные C4TPP-X катионы, за исключением C4TPP-diMe в низких концентрациях, вызывают неспецифическую утечку неорганических ионов через модельные липидные и биологические мембраны, которая увеличивается в присутствии жирных кислот. Таким образом, разобщение дыхания и фосфорилирования митохондрий происходит в основном по механизму, подобному детергентному.