ИСТИНА

Введение. Резистентность к ингибиторам тирозинкиназы Bcr-Abl 1-2 поколений – одна из главных проблем при лечении пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). С использованием метода молекулярного моделирования разработан ингибитор Bcr-Abl 3-го поколения PF-114, показавший эффективность в доклинических исследованиях при ХМЛ с наиболее частой мутацией T315I. Цель исследования. Изучение механизмов гибели клеток ХМЛ при действии PF-114. Материалы и методы. В качестве модели использована линия К562 с химерной тирозинкиназой Bcr-Abl. Результаты. Гибель клеток К562 происходит при действии наномолярных или субнаномолярных концентраций PF-114. Для линий Bcr-Abl-негативных лейкозов PF-114 значительно менее активен. Гибели клеток К562 предшествует задержка клеточного цикла в фазе G1. Даже кратковременное (2 ч) воздействие PF-114 на клетки К562 приводило к снижению доли клеток с фосфорилированным CrkL – важнейшим субстратом Bcr-Abl. Через 24 ч воздействия регистрировали нарушение фосфорилирования транскрипционных факторов семейства STAT и изменение активности митогенактивируемых протеинкиназ. Апоптоз, вызываемый PF-114, сопровождается активацией каспаз 3 и 9, а также протеолитическим расщеплением поли(АДФрибозо)полимеразы. Заключение. PF-114 преимущественно токсичен для клеток ХМЛ, проявляет высокую специфичность к патогенетически важной внутриклеточной мишени и активирует каскады гибели клеток. Эти результаты, наряду с установленным ранее подавлением мутантных форм Bcr-Abl и благоприятными фармакологическими характеристиками, обусловили возможность I фазы клинического исследования пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации с резистентностью к предшествующей терапии хотя бы одним ингибитором BCR-ABL II-го поколения, с непереносимостью одобренных ингибиторов BCR-ABL или с наличием мутации T315I в гене BCR-ABL (NCT02885766). Предварительные данные говорят об активности препарата в целевой группе пациентов, включая ХМЛ с мутацией T315I, а также о благоприятном профиле безопасности.