ИСТИНА

В последние годы большое внимание уделяется созданию новых нейропротекторных препаратов, основной мишенью которых служит глутаматергическая система – главная возбуждающая медиаторная система мозга млекопитающих. АМРА-рецепторы, один из подтипов глутаматных рецепторов, участвуют во многих нейрофизиологических процессах, задействованных в системе передачи быстрого синаптического возбуждения, формировании памяти и др. Основой терапевтического потенциала аллостерических модуляторов АМРА-рецепторов служит их способность значительно увеличивать синаптическую пластичность и экспрессию нейротрофических факторов, что является основным механизмом регенерации нервной ткани. В докладе обсуждаются результаты применения системы молекулярного функционального скрининга аллостерических модуляторов ионотропных глутаматных рецепторов с использованием как вычислительных подходов (включая длительное моделирование молекулярной динамики), так и ряда экспериментальных методов (электрофизиологические исследования методом patch clamp, анализ радиолигандного связывания с рецепторами, поведенческие тесты in vivo и др.). Показано, что соединения на основе двух скаффолдов – производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и 1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло[7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-триона, хорошо связывающиеся с модуляторными сайтами АМРА-рецептора и вызывающие при этом положительный или отрицательный эффект, могут иметь и другие биомишени. Благодаря эффекту синергии такие соединения могут быть использованы для создания качественно новых лекарствен¬ных препаратов для лечения нейродегенеративных расстройств различного генеза.