ИСТИНА

Фармакологические препараты группы статинов являются ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоэнзимА-редуктазы, фермента, катализирующего лимитирующую стадию биосинтеза холестерина в клетках млекопитающих. Холестерин – необходимый липидный компонент клеточных мембран, который отвечает за множество физиологических функций в организме. Как известно, нарушения липидного обмена, в частности, повышенный уровень циркулирующего холестерина играют существенную роль в развитии сердечнососудистых патологий. Эффективность и относительная безопасность статинов сделала их наиболее широко распространенными препаратами для лечения гиперхолестеринемии и предупреждения связанных с нею осложнений. В настоящее время особый интерес привлекают плейотропные эффекты статинов, в частности, их возможное применение в качестве противоопухолевых и иммуномодулирующих агентов. Несмотря на большое количество публикаций медицинского профиля, адресованных эффектам статинов, механизмы их действия на клеточном и мембранном уровне изучены явно недостаточно. В настоящей работе изучено влияние липофильного препарата симвастатина на функциональную организацию плазматической мембраны и актиновый цитоскелет. Основными объектами служили трансформированные фибробласты 3T3B-SV40, клетки миелоидной лейкемии К562 и гепатокарциномы Hep-G2. Оценено влияние симвастатина в диапазоне концентраций от 50 нМ до 10 мкМ на жизнеспособность различных типов клеток. Показано цитотоксическое действие симвастатина на клетки лейкемии человека К562, возможно, связанное с повышенной экспрессией в них гидроксиметил-глютарил-коэнзимА-редуктазы. В ходе проведенного сравнительного исследования обнаружены принципиальные различия эффектов ингибитора гидроксиметил-глютарил-коэнзимА-редуктазы симвастатина и акцептора стеролов метил-бета-циклодекстрина (МбЦД). При визуализации ганглиозида GM1 не выявлено нарушений целостности рафтов в мембране клеток 3T3B-SV40 после инкубации с симвастатином (до 10 мкМ). В отличие от действия акцептора стеролов МбЦД симвастатин не вызывал существенного снижения содержания холестерина в клетке. Как показано ранее, мембранные модификаторы, связывающие холестерин (МбЦД, филипин), инициировали сборку микрофиламентов в трансформированных клетках; при этом отмечены признаки реверсии трансформированного фенотипа. После инкубации фибробластов 3T3B-SV40 с симвастатином наблюдали разборку и реорганизацию микрофиламентов, увеличение степени распластанности клеток и образование коротких актиновых пучков, вероятно, в зоне инициации фокальных контактов. Можно полагать, что обнаруженные эффекты симвастатина связаны со снижением уровня изопреноидов вследствие ингибирования синтеза мевалоновой кислоты и последующего изменения статуса пренилирования малых ГТФ-аз семейства Rho.