ИСТИНА

Глутаматкарбоксипептидаза II (Glutamate carboxy peptidase II, GCPII) является признанным маркером рака предстательной железы, привлекшим значительное внимание в качестве мишени для визуализации GCPII-содержащих опухолей и доставки лекарств на основе низкомолекулярных лигандов GCPII. Модульный подход к разработке ингибиторов GCPII позволил нам продемонстрировать взаимосвязь структуры и активности между различными модификациями и биологическими свойствами ингибитора. Наша серия ингибиторов основана на GCPII-связывающем мотиве глутамат-мочевина-лизин с линкером для присоединения флуоресцентного красителя или иных молекул. Совместно с коллегами с химического факультета МГУ мы показали, что введение модифицированных ароматических аминокислот в линкер оптимальной длины (около 20Å) и ε-NH2 положение Lys ингибитора GCPII позволяет усилить ингибирующие свойства молекул, достигая значений Ki менее 1 нМ. Мы продемонстрировали отсутствие токсичности в отношении клеточных линий различного происхождения вплоть до концентрации 100 мкМ для наиболее сильных ингибиторов. Наиболее сильные и нетоксичные из них были конъюгированы с флуоресцентными красителями и противоопухолевыми препаратами нашими коллегами. Для SulfoCy5-содержащих конъюгатов была показана специфичность в отношении GCPII-экспрессирующих клеточных линий LNCaP и 22Rv1 по сравнению с отсутствием связывания на поверхности GCPII-отрицательных PC-3. Конъюгация ингибитора GCPII с монометил ауристатином Е привела к изменению токсичности с GCPII-независимой на GCPII-специфическую. Полученные ингибиторы с разнообразной структурой имеют широкий потенциал для дальнейших прикладных исследований, в том числе получен патент на их флуоресцентные производные. Исследование выполнено при поддержке РФФИ 20-34-90150.