ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Современная перспективная стратегия повышения эффективности лечения комплексных мультифакторных заболеваний, к которым относится болезнь Альцгеймера (БА), состоит в создании мультитаргетных препаратов, взаимодействующих с несколькими ответственными за патогенез мишенями. Один из подходов опирается на создание гибридных структур – конъюгатов, содержащих два различных фармакофора, соединенных спейсером. В качестве одного из них часто используют известную молекулу антихолинэстеразного препарата, а в качестве второго вводят фрагменты, придающие конъюгатам нейропротекторные и болезнь-модифицирующие свойства, в частности, антиоксидантные и/или антиагрегантные. Создание ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ), связывающихся с каталитическим сайтом фермента и с периферическим анионным сайтом (PAS) и таким образом нарушающих взаимодействие с PAS бета-амилоида и препятствующих его агрегации, является одним из перспективных направлений антиамилоидной стратегии терапии БА. При поиске мультитаргетных препаратов была использована разработанная нами концепция эстеразного профиля – сравнительной оценки ингибиторной активности соединений в отношении нескольких сериновых эстераз: АХЭ (КФ 3.1.1.7) и бутирилхолинэстеразы (КФ 3.1.1.8, БХЭ), ингибирование которых способствует повышению когнитивных функций, а также карбоксилэстеразы (КФ 3.1.1.1, КЭ), ингибирование которой может приводить к нежелательным лекарственным взаимодействиям. В основу программы химических модификаций были положены результаты кинетических исследований синтезированных конъюгатов, результаты молекулярного моделирования их взаимодействия с активными сайтами эстераз, создание библиотек планируемых к синтезу соединений и их виртуальный скрининг, что позволяет оптимизировать соединения с точки зрения максимальной антихолинэстеразной активности и безопасности. Биодоступность и безопасность полученных конъюгатов характеризовали с помощью компьютерной оценки их ADMET-профиля. С использованием концепции эстеразного профиля, дополненной оценкой потенциальной способности соединений блокировать АХЭ-индуцируемую агрегацию -амилоида и их антиоксидантной активности, найдены новые мультифункциональные соединения, эффективно ингибирующие АХЭ и БХЭ. Показана высокая анти-АХЭ и наномолярная активность в отношении БХЭ для конъюгатов 4-амино-2,3-полиметиленхинолинов с производными 1,2,4-тиадиазола, пара-толилсульфонамидом и ди-трет-бутилфенолом (BHT). Конъюгаты с тиадиазолом и особенно с BHT проявляют высокую антиоксидантную активность. Соединения способны блокировать АХЭ-индуцируемую агрегацию бета-амилоида, что подтверждено методами компьютерного моделирования и экспериментально по эффективному вытеснению пропидия из PAS АХЭ, обладают хорошим всасыванием в кишечнике и высокой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер и не должны вызывать нежелательных лекарственных взаимодействий ввиду очень слабого ингибирования КЭ. Фармакологический профиль конъюгатов в значительной степени определяется структурой спейсера. В рамках данной концепции также исследованы первые производные отечественного антихолинэстеразного препарата амиридина – гибриды с пиперазином и бисамиридины. С использованием квантово-механической оценки pKa конъюгатов и последующего молекулярного докинга показаны пути повышения их антихолинэстеразной и антиагрегационной активности.
№ | Имя | Описание | Имя файла | Размер | Добавлен |
---|---|---|---|---|---|
1. | Полный текст | BCADD2021_Makhaeva.pdf | 801,9 КБ | 17 декабря 2021 [genie@qsar.chem.msu.ru] |