ИСТИНА

Цель доклада – сравнительная характеристика модульных нанотранспортеров (МНТ) как средств доставки эмиттеров частиц с коротким пробегом (альфа-частиц и электронов Оже) с целью избирательного уничтожения раковых клеток. Принцип, положенный в основу дизайна МНТ – использование естественных процессов клеточного транспорта, благодаря чему МНТ, представляющие собой искусственные химерные полипептиды, способны проникать внутрь клетки-мишени, а затем – в её ядро. Материалы и методы. В анализируемых работах докладчика и его коллег использованы генно-инженерные методы для создания плазмид, кодирующих МНТ; совокупность биотехнологических, биохимических и физико-химических методов для наработки, очистки и характеристики биосинтезированных МНТ; методы модификации полипептидов для присоединения к ним радионуклидов (альфа-эмиттер: 211At; Оже- эмиттеры: 125I, 111In, 67Ga); конфокальная и атомно-силовая микроскопии для изучения процессов внутриклеточного транспорта и локализации МНТ; методы оценки выживаемости клеток in vitro, включая МТТ-тест и тест по колониеобразованию; однофотонная эмиссионная компьютерная томография для изучения биораспределения МНТ с присоединенным радионуклидом; стандартные методы определения роста опухоли, выживаемости животных-опухоленосителей, острой и хронической токсичности и пр. Результаты. На клеточных и животных моделях показано, что доставляемые с помощью МНТ радионуклиды, испускающие электроны Оже или альфа-частицы, благодаря специфической доставке в различные раковые клетки-мишени (эпидермоидная карцинома, рак мочевого пузыря, глиобластома, меланома, рак шейки матки), а в них – в ядро, приобретают клеточную специфичность и намного большую эффективность. Помимо МНТ полипептидной природы, разработаны также «гибридные» МНТ, полученные путем ковалентного присоединения непептидного лиганда (например, производного фолиевой кислоты) к безлигандному МНТ. Полученные «гибридные» фолат-МНТ, аналогично МНТ полипептидной природы, специфически интернализовались клетками-мишенями со сверхэкспрессией фолатных рецепторов, проникали в их ядра и, доставляя в них индий-111, эффективно поражали их. Фолат-МНТ-индий-111 продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность на животных моделях. Доклинические испытания убедительно подтвердили высокую противоопухолевую эффективность и безопасность МНТ, несущих индий- 111. Выводы. Разработанный подход позволяет создавать различные МНТ в зависимости от задачи, например: для создания новых МНТ для новых типов клеток- мишеней, нового целевого внутриклеточного компартмента и т.д. Различные варианты применения МНТ для разнообразных целей и задач позволяют рассматривать этот подход как базовый, на основе которого могут быть получены различные частные решения, иными словами, как платформу. Работа поддержана грантом РНФ No 17-14-01304.