ИСТИНА

G-квадруплексы (G4) являются одной из наиболее изученных и биологически важных неканонических форм ДНК. Исследования последних лет показали, что G4 образуются в геномной ДНК человека во всех фазах клеточного цикла, влияя на ключевые биологические процессы. Эти четырехспиральные структуры многолики. С одной стороны, они могут ингибировать экспрессию онкогенов, блокировать нежелательную элонгацию теломерных ДНК, контролировать уровень сверхспирализации в геноме, служить мишенями противоопухолевых препаратов. С другой стороны, образование G4 генерирует двухцепочечные разрывы, геномные перестановки, мутации и делеции, связанные с онкологическими заболеваниями и неврологическими расстройствами. Для того, чтобы использовать противоопухолевый потенциал G4, используют два подхода. Первый подход предполагает воздействие низкомолекулярных соединений (G4-лигандов) на эндогенные G-квадруплексы, локализованные в промоторных областях онкогенов или теломерных ДНК злокачественных клеток. G4-лиганды узнают необычные структурные черты G4 и стабилизируют их in vivo, усиливая ингибирующее действие G4 на экспрессию онкогенов и на механизм поддержания длины теломер под действием теломеразы, активированной в опухолевых клетках. Перспективным вариантом этого подхода, развиваемым нашей научной группой, является эпигенетическая регуляция экспрессии сразу нескольких онкогенов, содержащих в промоторных районах квадруплекс-образующие мотивы, под действием одного G4-лиганда (кластерная регуляция). В основе второго подхода лежит воздействие на G4-связывающие белки, которые участвуют в клеточной пролиферации и являются признанными мишенями таргетной терапии опухолей. В качестве агентов, способных ингибировать сразу несколько сигнальных путей в опухолевых клетках (мультитаргетная стратегия), используют синтетические олигонуклеотиды, способные формировать квадруплексные структуры. Эти G4-аптамеры при введении в клетку могут взаимодействовать с несколькими белковыми мишенями, влияя на их биологические функции. В настоящее время в нашей группе проводится анализ физико-химических свойств и плейотропности (многонаправленности) действия специально сконструированных G4-аптамеров как потенциальных препаратов мультитаргетной протовоопухолевой терапии.