ИСТИНА

Спорадическая форма болезни Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной нейродегенеративной патологией центральной нервной системы. Дисфункция мозговых митохондрий обнаруживается уже на ранних стадиях развития болезни, задолго до появления клинических симптомов и отложения амилоидных бляшек. Головной мозг имеет высокие метаболические потребности, нарушения в энергетическом метаболизме и выработке АТР приводят к патологическим процессам. Поиск лекарственных средств эффективной терапии БА осложняется тем, что в настоящее время нет полного понимания причин и биохимических процессов патогенеза. Нами были показаны функциональные нарушения митохондрий, снижение активности дыхательных комплексов I и IV, увеличение активных форм кислорода в мозге мышей с бульбэктомией обонятельных луковиц (ОБЭ) – животной модели спорадической БА. Было обнаружено накопление растворимой формы амилоида-бета (Абета 1-40) в митохондриях неокортекса и гиппокампа ОБЭ мышей, вызывающий нарушение метаболизма митохондрий и ингибирование активности дыхательной цепи, что сопровождается гибелью нейронов в соответствующих областях мозга. Важную роль в патогенезе БА играет находящийся на клеточной мембране рецептор конечных продуктов гликирования - RAGE, лигандами которого являются мономеры и олигомеры Абета. RAGE опосредует приток свободно циркулирующей в крови Абета в мозг через гематоэнцефалический барьер при БА. Активация RAGE микроглии посредством Абета приводит к инициации сигнальных каскадов, приводящих к воспалению, дисфункции митохондрий, окислительному стрессу и повреждению нейронов. Нами был синтезирован пептидный фрагмент (60-76), имеющий аминокислотную последовательность, идентичной внеклеточной петли V-домена RAGE. После 3-недельной интраназальной терапии пептидом (60-76) было показано улучшение пространственной памяти ОБЭ мышей, снижение уровня мозговой Абета, восстановление активности комплексов I и IV дыхательной цепи митохондрий, снижение уровня окислительного стресса. Измерения in vitro показали, что меченый флуоресцеином аналог Flu-(60-76) связывается с Абета с высоким сродством (наномолярный Kd). Возможно, пептид (60-76) in vivo действует как высокоаффинная ловушка для Абета, защищая мозг от токсического действия свободного Абета у ОБЭ мышей. Исследование выполнено при финансовой поддержке грантов РФФИ № 19-04-00624, № 19-015-00064.