ИСТИНА

Поли(АДФ-рибозо)полимеразы (ПАРП) осуществляют посттрансляционную модификацию белков, перенося остаток АДФ-рибозы с НАД+ на белок-акцептор. Семейство ПАРП представлено 16 белками с разнообразными функциями, в том числе связанными с жизнеобеспечением раковых клеток. В частности, ПАРП-1 участвует в устранении одно- и двухцепочечных разрывов цепи ДНК и может обеспечивать устойчивость клеток к ДНК-повреждающим химиопрепаратам, а ПАРП-5 модифицирует белок аксин в сигнальном пути Wnt, что способствует пролиферации клеток. Поиск как универсальных ингибиторов ПАРП, так и селективных ингибиторов конкретных представителей семейства является перспективным направлением в противоопухолевой терапии. Дизайн ингибиторов ПАРП обычно затрагивает участок связывания никотинамидной группы НАД+ в активном центре. Целью представленного исследования явилось сравнение данного участка у белков ПАРП 1-16 и выявление остатков, важных для селективного связывания потенциальных ингибиторов. Для этого использовались алгоритмы выравнивания аминокислотных последовательностей в программе Clustal Omega и наложения белковых структур в MATT. Для белков с неизвестной структурой (ПАРП-4, 6-9, 11) были определены ближайшие гомологи с помощью программы BLASTP. В результате выявлены консервативные и вариабельные остатки, вовлеченные во взаимодействие с субстратом и потенциальными ингибиторами. Среди доступных структур Protein Data Bank для каждого представителя ПАРП выбрана и охарактеризована наиболее репрезентативная конформация. Обнаружено, что в позиции 863 (нумерация для ПАРП-1) практически у всех представителей ПАРП находится глицин, образующий ключевые водородные связи с субстратом. В позиции 903 может находится как положительно заряженный лизин, так и гидрофобные остатки. В ПАРП-5, 13 и 15 подвижная d-петля может принимать участие в формировании активного центра и образовывать дополнительные взаимодействия, что следует учитывать при дизайне селективных ингибиторов.