ИСТИНА

Механизм действия многих антибиотиков заключается в остановке биосинтеза бактериального белка, соответственно главной мишенью большинства из них является рибосома. Важными структурными элементами рибосомы являются пептидил-трансферазный центр (ПТЦ), который катализирует синтез полипептида, и рибосомный туннель (РТ), который обеспечивает выход синтезируемой полипептидной цепи из рибосомы и участвует в регуляции трансляции. Сайты связывания многих антибиотиков, в том числе хлорамфеникола, расположены в ПТЦ и РТ. Также недавно было установлено, что в РТ связываются такие антимикробные пролин-богатые пептиды, как онкоцины [1]. Модификации нуклеотидов рРНК и аминокислотных остатков белков, формирующих стенки РТ, приводят к возникновению бактериальной устойчивости к антибиотикам, поэтому возникает необходимость получения новых ингибиторов трансляции с улучшенными свойствами. Одним из подходов к созданию таких соединений является сочетание в структуре одной молекулы фрагментов антибиотиков, связывающихся в разных сайтах рибосомы. В данной работе синтетическим путем были получены конъюгаты хлорамфениколамина с фрагментами антимикробного пептида онкоцина, в структуре которых остатки пептидов присоединены к аминогруппе амфеникольной части молекулы через линкер. Длина и структура линкера была подобрана с помощью статического моделирования и молекулярного докинга, основываясь на рентгеноструктурных данных комплексов рибосомы с хлорамфениколом и онкоцином. Получение конъюгатов включало гидролиз хлорамфеникола до хлорамфениколамина, синтез монофлуоренилметиловых эфиров бутан- и пентандиовой кислот; синтез пептидных производных хлорамфениколамина на твердой фазе. Способность конъюгатов хлорамфениколамина с фрагментами онкоцина формировать комплексы с рибосомой была изучена по вытеснению флуоресцентного производного эритромицина из его комплекса с рибосомами E. coli. Полученные данные из эксперимента по вытеснению были сопоставлены с данными молекулярного докинга, что позволило предложить вероятный механизм взаимодействия синтезированных соединений с элементами рибосомного туннеля. Литературы Raktim N Roy, Ivan B Lomakin, Matthieu G Gagnon, Thomas A Steitz. The mechanism of inhibition of protein synthesis by the proline-rich peptide oncocin // nature structure & molecular biology, 22, 466-469.