ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Одним из перспективных подходов противоопухолевой терапии является использование физических факторов с локальным повреждающим действием. К ним относятся, например, эмиттеры электронов Оже, характеризующиеся чрезвычайно коротким пробегом испускаемых электронов с высокой линейной передачей энергии. Подобные характеристики обеспечивают их очень высокую цитотоксичность в случае распада такого эмиттера в непосредственной близости от ядерной ДНК. Однако, эффективными такие агенты будут, лишь оказавшись в ядрах мишенных клеток. В этом случае они могут стать практически идеальным средством уничтожения единичных раковых клеток или их небольших скоплений (микрометастазы) с минимальным повреждением окружающих нормальных тканей. Для направленной доставки такого класса агентов в ядра раковых клеток-мишеней в нашей лаборатории были созданы модульные нанотранспортеры (МНТ). Функциональные модули, входящие в состав МНТ, обеспечивают последовательное взаимодействие транспортера со специфическими клеточными системами, обеспечивающими тот или иной этап внутриклеточного транспорта присоединенного к транспортеру цитотоксического агента от поверхности в ядро клетки-мишени. Целью работы была получение МНТ с присоединенным эмиттером электронов Оже индием-111 и последующее исследование эффективности полученного препарата in vitro и in vivo. Мы использовали два типа МНТ, отличающихся специфичностью к выбранному типу раковых клеток за счет вариации лигандного модуля (эпидермальный фактор роста или альфа-меланоцитстимулирующий гормон), обеспечивающего взаимодействие МНТ с выбранными мишенными клетками (карциномы мочевого пузыря, глиомы и пр. или меланомы, соответсвенно). Несмотря на ограниченную растворимость МНТ в диапазоне pH, предназначенном для проведения реакции мечения (pH 4,5-5,5), мы смогли подобрать условия эффективного (95% выход) присоединения индия-111 к МНТ с высокой удельной радиоактивностью (60 мКи/мг). 111In-МНТ специфически взаимодействовали с поверхностью клеток, сверхэкспрессирующими целевые рецепторы, и эффективно интернализовались. По результатам проведенного исследования цитотоксического действия на различных линиях раковых клеток в культуре (эпидермоидная карцинома, рак мочевого пузыря, глиом) показано, что эффективность цитотоксического действия индия-111, доставляемого модульным нанотранспортером, значительно возрастает по сравнению с неспецифическим контролем до значений, зависящих от количества рецепторов на поверхности клеток и типа опухоли, достигая 270 раз. Первые исследования эффективности индия-111, присоединенного к МНТ in vivo показали достигающее 90% торможение роста опухоли леченных животных с подкожными опухолями, по сравнению с индием-111 присоединенным к хелатору. В целом, полученные результаты указывают на перспективность разрабатываемого подхода по доставке эмиттеров электронов Оже в ядра раковых клеток при помощи модульных нанотранспортеров.