|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
Интеллектуальная Система Тематического Исследования НАукометрических данных |
||
Разработка структур низкомолекулярных соединений, которые потенциально могут использоваться как ингибиторы или активаторы сигнального пути Shh/SmoothenedНИР
- Руководитель НИР: Палюлин В.А.
- Участники НИР: Веремеева П.Н., Воронков А.Э., Дуева Е.В., Карлов Д.С., Карпов П.В., Кошелев С.О., Кузнецова М.Н., Лавров М.И., Морозов А.С., Нуриев В.Н., Радченко Е.В., Сафаньяев А.Я.
- Подразделение: НИЛ медицинской химии
- Срок исполнения: 31 мая 2010 г. - 31 декабря 2012 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): П1069
- Номер ЦИТИС: 01201166493
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Живые системы, медицинские технологии, медицинская химия и новые лекарственные средства
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
-
Рубрики ГРНТИ:
- 31.21.01 Общие вопросы
- 31.27.15 Структура и функции биополимеров
- 31.27.51 Биохимические проблемы фармакологии и химиотерапии
- 34.45.05 Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
-
Ключевые слова:
mfta, smoothened, регенеративная медицина, стволовые клетки, низкомолекулярные соединения, фармакофорная модель, sonic hedgehog, связь структура-активность, активаторы, виртуальный скрининг, постгеномные технологии создания лекарств, hedgehog, докинг, дескрипторы
-
Описание:
Процессы раннего развития организма регулируются большим количеством событий и сигналов. Однако можно выделить ряд ключевых путей передачи сигналов (далее сигнальных путей) между клетками с помощью т.н. «белков-морфогенов». К таким «белкам-морфогенам» относят сигнальные пути Notch-Delta, Fibroblast Growth Factors (FGFs), Bone Morphogenic Proteins (BMPs), Hedgehog(Hh) и Wnt. Воздействия на сигнальные пути Shh и Wnt являются наиболее активно развивающимися направлениями создания новых лекарственных препаратов в области онкологии (ингибиторы сигнальных путей) и дегенеративных заболеваний (активаторы сигнальных путей). Оба этих сигнальных пути вовлечены в функционирование и регуляцию активности эмбриональных и взрослых стволовых клеток. Сигнальный путь HedgeHog является необходимым сигнальным путем для развития организма и важен для поддержания полярности тканей и регуляции стволовых клеток. Исследования во многих лабораториях показали участие этого сигнального пути в различных типах онкологических заболеваний, таких как базально-клеточная карцинома, медуллобластома, острый лейкоз, онкологических заболеваниях пищевого тракта, раке легких, раке шейки матки, а также при раке груди и раке простаты. Создание низкомолекулярных ингибиторов и активаторов этого сигнального пути является важной и актуальной задачей.
-
Основные результаты:
В ходе проделанной научно-исследовательской работы проведен всесторонний анализ биологических мишеней, участвующих в сигнальном пути Shh. Анализ имеющихся экспериментальных данных о пространственной структуре, анализ данных об известных низкомолекулярных соединениях и функциональной роли различных биомишеней привели к выводам о перспективности выбора в качестве мишени рецептора Smoothened. Был проведён анализ доступной литературы по данному белку и составлены выборки из нескольких тысяч известных на данный момент конкурентных и неконкурентных ингибиторов Smoothened. Осуществлено моделирование соотношений «структура-активность» для ингибиторов рецептора Smoothened методами CoMFA, CoMSIA и MFTA для серий арилфталазинов, бензилфталазинов, N-фенилникотинамидов и 1-арил-1H-индазолов с использованием созданной нами базы данных. Проведено уточнение данных с использованием фармакофорных моделей и новых литературных данных. Для исследованных классов соединений удалось предложить структуры, которые согласно прогнозу должны заметно превосходить соединения обучающей выборки. В итоге была предложена сфокусированная выборка из 15 соединений, которые могут рассматриваться как потенциальные ингибиторы сигнального пути Shh. Для выбранных соединений проведён расчёт дополнительных параметров, таких как липофильность (logP), способность всасываться в кишечнике (HIA) и способность проникать через гемато-энцефалический барьер (logBB). Также для данных соединений разработаны подходы к их синтезу и предложены протоколы первичных биологических испытаний.
- Добавил в систему: Радченко Евгений Валерьевич
Источник финансирования НИР
| ФЦП: Федеральная целевая программа, Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2009-2013 |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 31 мая 2010 г.-31 декабря 2010 г. | Разработка структур низкомолекулярных соединений, которые потенциально могут использоваться как ингибиторы или активаторы сигнального пути Shh/Smoothened |
| Результаты этапа: Подготовлен аналитический отчет по сигнальным путям HedgeHog и их роли в развитии и заболеваниях человека. Осуществлен обзор основных белков, участвующих в сигнальном пути Sonic HedgeHog. Проведен сравнительный анализ различных белков-участников сигнального пути HedgeHog, как потенциальных мишеней для компьютерного конструирования низкомолекулярных лигандов. На основании сравнительного анализа литературы и баз данных выявлены два типа биологических мишеней для дальнейшего изучения. Исследовано строение возможных сайтов взаимодействия с низкомолекулярными лигандами на поверхности выбранных биологических мишеней. Выбраны методы исследования и исходные экспериментальные данные. Разработан план проведения исследований. Созданы и проанализированы выборки низкомолекулярных соединений - агонистов и антагонистов рецепторов Smoothened. Проведена подготовка выборок к построениюе QSAR и 3D QSAR моделей. Для выборок проведена генерация трехмерных координат с использованием нескольких различных алгоритмов. Проведено изучение пространственной структуры биологической мишени Rab23. Исследованы возможные сайты связывания низкомолекулярных соединений на поверхности белка Rab23 на предмет создания селективных лигандов. Предложена дополнительная биологическая мишень для проведения исследований. Выбраны методы исследования для проведения следующего этапа работ. | ||
| 2 | 1 января 2011 г.-31 декабря 2011 г. | Разработка структур низкомолекулярных соединений, которые потенциально могут использоваться как ингибиторы или активаторы сигнального пути Shh/Smoothened |
| Результаты этапа: Проанализированы выборки низкомолекулярных соединений ингибирующих сигнальный путь Shh. Осуществлено построение моделей трехмерного QSAR – CoMFA, CoMSIA и двухмерного QSAR – MFTA для нескольких классов низкомолекулярных ингибиторов сигнального пути Shh. Осуществлена генерация комбинаторных библиотек для исследованных хемотипов низкомолекулярных ингибиторов сигнального пути Shh. С помощью фармакофорного скрининга и прогнозирования биологической активности методами QSAR предложены выборки новых потенциально биологически активных низкомолекулярных соединений. Для отобранных соединений предложены пути синтеза. В качестве биологической мишени исследована структура белка Shh. Выбраны методы исследования для проведения следующего этапа работ. Проанализированы выборки низкомолекулярных соединений ингибирующих сигнальный путь Shh. Осуществлено построение моделей трехмерного QSAR – CoMFA, CoMSIA и двухмерного QSAR – MFTA для двух хемотипов соединений – ингибиторов рецепторов Smoothened. Осуществлена генерация комбинаторных библиотек для исследованных хемотипов низкомолекулярных ингибиторов сигнального пути Shh. С помощью фармакофорного скрининга и прогнозирования биологической активности методами QSAR предложены выборки новых потенциально биологически активных низкомолекулярных соединений. Для предложенных соединений разработаны методики синтеза. Проведен виртуальный скрининг нескольких различных перспективных баз данных соединений, таких как ChemBionet, Drugbank, а также выборок соединений национального института рака. | ||
| 3 | 1 января 2012 г.-31 декабря 2012 г. | Разработка структур низкомолекулярных соединений, которые потенциально могут использоваться как ингибиторы или активаторы сигнального пути Shh/Smoothened |
| Результаты этапа: Проанализированы выборки низкомолекулярных соединений, ингибирующих сигнальный путь Shh. Осуществлено построение моделей трехмерного QSAR (CoMFA и CoMSIA) для нескольких хемотипов соединений – ингибиторов рецепторов Smoothened. С помощью фармакофорного скрининга и прогнозирования биологической активности методами QSAR предложены выборки новых потенциально биологически активных низкомолекулярных соединений. На основании данных QSAR было проведено сопоставление обобщенных выборок соединений с независимыми экспериментальными данными. Также проведен de novo дизайн потенциальных модуляторов сигнального пути Shh. Для наиболее перспективных соединений проведено компьютерное моделирование результатов испытаний на животных. В результате работы по 5 этапу нами были составлены валидированные выборки соединений, потенциальных ингибиторов и активаторов сигнального пути Shh/Smoothened. Проведен литературный обзор по описанным в 2012 г низкомолекулярным соединениям, действующим на сигнальный путь Shh. Также был проведен патентный обзор с целью определения охраноспособности результатов работы. Были предложены 15 соединений, которые по нашему мнению являются перспективными ингибиторами сигнального пути Shh, действующими на рецептор Smoothened. Для данных соединений были рассчитаны фармакологически важные параметры, такие как липофильность (logP), всасывание в кишечнике (HIA), проникновение через гемато-энцефалический барьер (logBB). Предложены методы синтеза данных соединений, а также, протоколы биологических испытаний. Даны рекомендации по использованию результатов работ в реальном секторе экономики, а также, для образовательных курсов. | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".