Развитие методологии органического синтеза и медицинской химии. Направленное компьютерное конструирование и синтез веществ с заданными целевыми свойствамиНИР

Advancing the methodology of organic synthesis and medicinal chemistry. Directed computer-aided design and synthesis of compounds with desired properties

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Развитие методологии органического синтеза и медицинской химии. Направленное компьютерное конструирование и синтез веществ с заданными целевыми свойствами
Результаты этапа: В ходе работы в 2016 году решена задача получения функционализированных гетероциклов ряда изоксазола и пиримидина, содержащих дополнительные фармакофорные фрагменты, разработаны новые синтетические подходы к целевым соединениям и получен ряд новых веществ для изучения биоактивности. Получен широкий набор хелатирующих лигандов NN-типа с общим 1,4-диазабутадиеновым фрагментом и NNN-типа с общим 2,6-бис-(2-азаэтил)пиридиновым фрагментом, что позволило разработать эффективные каталитические системы на основе комплексов никеля. Разработана эффективная методика пятистадийного синтеза мостикового ингибитора индуцибельной изоформы синтазы оксида азота, изучена его активность in vivo на модели геморрагического шока и подтверждена высокая селективность по отношению к индуцибельной изоформе фермента. С использованием фрагментных дескрипторов и искусственных нейронных сетей построены предсказательные модели связи структуры органических соединений и их активности по отношению к каналу hERG, которые могут использоваться для минимизации риска кардиотоксичности в ходе разработки лекарств. Реализованы многостадийные схемы синтеза аналогов тубулокластина с заменой колхицинового фрагмента соединения-лидера 2-метоксиэстрадиольной группировкой, для полученных конъюгатов обнаружена заметная цитотоксичность по отношению к клеткам карциномы легких человека А 549. Предложены структуры нестероидных миметиков 2-метоксиэстрадиола и реализована многостадийная схема их синтеза. Найдены синтетические подходы к созданию потенциальных противоопухолевых соединений с 2,6-ди-трет-бутилфенольными фрагментами, способными увеличивать избирательность действия на раковые клетки, проведена оценка их антиоксидантной и цитотоксической активности и показана перспективность дальнейшего изучения таких структур.
2 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Развитие методологии органического синтеза и медицинской химии. Направленное компьютерное конструирование и синтез веществ с заданными целевыми свойствами
Результаты этапа: В ходе работы в 2017 году найдены оптимальные условия проведения реакции конденсации 2-метилпиримидин N-оксидов с ароматическими альдегидами. Изучено поведение в реакциях окисления полициклических углеводородов, содержащих фрагмент циклооктана, конденсированный или спиросочленный с трехчленными циклами, и получен перспективный предшественник [8]-ротана. Разработаны эффективные методы синтеза ранее неизвестных комплексов РЗЭ сэндвичевого строения на основе тетрадиазепинопорфиразинов и изучены их свойства. Исследована возможность применения никель- и палладий-содержащих комплексов в качестве селективных катализаторов реакций гомо- и кросс-сочетания сочетания арилгалогенидов и -псевдогалогенидов в зависимости от строения диазабутадиеновых лигандов и условий. Разработан метод селективного H/D обмена скелетных протонов природных гуминовых систем для идентификации индивидуальных молекулярных компонент в их составе методами масс-спектрометрии ионно-циклотронного резонанса. Осуществлено молекулярное картирование антивирусной активности гуминовых веществ и их синтетических аналогов в отношении вируса иммунодефицита человека. Разработана удобная синтетическая схема для получения 2-тиа-4-азабицикло[3.3.1]нон-3-ен-3-амина – ингибитора индуцибельной изоформы синтазы оксида азота. Проведен молекулярный дизайн и реализованы многостадийные схемы синтеза аналогов 2-метоксиэстрадиола. Разработана общая методология прогнозирования токсичности и других побочных действий органических соединений и потенциальных лекарственных веществ, построены предсказательные модели их взаимодействия с ядерными рецепторами. Разработаны потенциальные фармакологические агенты со сниженным побочным действием на здоровые клетки – полифункциональные соединения, соединенные спейсерами с фрагментами, обладающими антиоксидантным действием.
3 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. Развитие методологии органического синтеза и медицинской химии. Направленное компьютерное конструирование и синтез веществ с заданными целевыми свойствами
Результаты этапа: 1. Разработка синтетических подходов к новым π-сопряженным системам на основе пиримидин N-оксидов. Разработка синтетических подходов к новым π-сопряженным системам на основе гетероциклов ряда пиримидина представляет интерес в связи с потенциальной биологической активностью таких соединений (противовирусная, противораковая), а также их возможными флуоресцентными свойствами. С использованием реакции ароматического нуклеофильного замещения были разработаны методы получения π-сопряженных соединений, содержащих гетероароматические и/или ароматические фрагменты в молекуле, связанные различными линкерами. В частности, получен ряд бис(тетрагидрохиназолин N-оксидов) с различными алкильными заместителями в положении 2 пиримидинового цикла, связанных фениленовым, диметиленфениленовым и адамантановым линкером. Для синтезированных бис(гетероциклов) изучена противовирусная активность, найдено соединение, проявляющее активность в микромолярной концентрации (EC50 = 9 мкМ) при низкой токсичности (CC50 = 200 мкМ). 2. Разработка новых подходов к синтезу полиспироциклопропановых соединений. Соединения, содержащие циклопропилкарбонильный фрагмент, проявляют различные типы биологической активности, на их основе созданы лекарственные препараты (например, прасугрел, ципроксифан), они также являются удобными предшественниками в синтезе высоконапряженных полиспироциклопропановых соединений и гетероциклов. За отчетный период была получена большая серия углеводородов циклооктанового ряда, содержащих от 1 до 4 спиросочлененных или аннелированных трехчленных циклов, для изучения в реакциях окисления. Показано, что при действии на эти углеводороды таких реагентов, как озон на силикагеле, трифторметилдиоксиран, оксид хрома (VI), тетраоксид рутения, можно получать соединения с различным сочетанием в молекуле карбонильной группы и циклопропанового фрагмента. Впервые получен спиро[2.7]декан-4,10-дион – циклический аналог диацетилциклопропана, который используется для получения практически значимых гетероциклов ряда изоксазола и пиразола. 3. Изучение новых никель-катализируемых реакций циклизации органических субстратов. Трифенилены являются одним из важнейших классов полициклических ароматических углеводородов по причине их плоскостной жёсткости и наличия расширенной π-электронной системы. Эти качества способствуют широкому применению таких соединений в супрамолекулярной химии, химии материалов, а также для разработки новых диагностических препаратов, поэтому создание эффективных методов их синтеза представляет особый интерес. Известными методами синтеза симметричных трифениленов являются реакции с участием реактивов Гриньяра, полученных из 1,2-дибромбензолов, а также реакции 1,2-дигалобензолов со стехиометрическим количеством комплекса нульвалентного никеля с циклооктадиеном. Недостатками этих методов является невысокий выход целевого продукта (37-60%), низкая толерантность первого метода ко многим функциональным группам, а также высокая стоимость никельорганического реагента, используемом во втором методе. Ранее нами было показано, что комплексы никеля с легкодоступными диазабутадиеновыми лигандами являются эффективными катализаторами реакции гомосочетания арилгалогенидов. В связи с этим в 2018 году было проведено исследование возможности применения таких катализаторов в реакциях циклизации 1,2-дигалоаренов. На примере модельной реакции циклизации 1,2-дибромбензола были найдены оптимальные условия, в которых трифенилен получается с количественным выходом. Оказалось, что наибольшую активность в данной реакции проявляют никелевые комплексы на основе диазабутадиеновых лигандов с циклическими заместителями при атомах азота (циклопентильным, циклогексильным и циклооктильным). На следующем этапе была исследована область применения изучаемой реакции для циклизации 1,2-дибромаренов с различными заместителями в 3,4-положениях. В результате этой работы с применением каталитической реакции были получены различные замещённые симметричные трифенилены с выходами 60-80%. Таким образом, в результате проведенного исследования был разработан эффективный метод синтеза симметричных трифениленов из 1,2-дибромбензолов в присутствии никельсодержащих катализаторов. 4. Поиск новых способов синтеза олиготриазолов и биологически активных производных вицинальных диаминов. Разработаны подходы и осуществлен синтез нового класса соединений – тертриазолов с использованием реакций кросс-сочетания. Предложен принципиально новый препаративный метод синтеза дигалогентриазолов и дибромбитриазолов, основанный на окислении бензотриазола и бензобистриазола до триазолдикарбоновых кислот и последующем галодекарбоксилировании до дигалогентриазолов. Предложены удобные реагенты для гомосочетания триазолов (Ni[PPh3]4 и Pd(OAc)2 /SPhos/B2Pin2), позволяющие получать бензобис(триазолы) с хорошими выходами. Показана принципиальная возможность создания триазольных аналогов BODIPY и комплексов бистриазолов с кислотами Льюиса и изучены их стабильность и оптические характеристики. Осуществлен синтез серии алкил, галоген и алкокси-замещенных цис- и транс-вицинальных 1,2-диарилэтилендиаминов исходя из доступных цис- и транс-2,4,5-триарилимидазолинов, полученных по реакции ароматических альдегидов с аммиаком с последующей циклизацией под действием сильных оснований. Разработана методология восстановления имидазолинового цикла при наличии различных заместителей в арильных кольцах. 5. Синтетический дизайн α-аминофосфонатов на основе каталитической реакции Кабачника-Филдса. α-Аминофосфоновые кислоты и фосфонаты представляют собой важный класс соединений, обладающих широким спектром биологической активности. Они содержат стабильную углерод-фосфорную связь, устойчивую к химическому гидролизу и тепловому разрушению, а также фотолизу. Эти вещества встречаются среди природных и антропогенных соединений. В этой связи интересны α-аминофосфоновые кислоты – биоизостерные аналоги α-аминокислот. Замена карбоксильной группы в α-аминокарбоновых кислотах на фосфонатную приводит к тому, что α-аминофосфоновые кислоты чаще всего проявляют ингибирующий эффект по отношению к ферментам или рецепторам, с которыми обычно связываются природные аминокислоты, т. е. являются их антагонистами или ингибиторами. Основным направлением развития данной работы стало изучение возможностей разработанного каталитического метода применительно к синтезу α-аминофосфинатов на примере использования в качестве фосфорной компоненты этилового эфира фенилфосфиновой кислоты. Было показано, что использование tPcAlCl позволяет существенно ускорить процесс образования α-аминофосфинатов, а также способствует практически количественному протеканию реакции. На примере N-Boc-пиперидона было показано, что трехкомпонентная реакция каталитического присоединения этилфенилфосфита применима для получения α аминофосфинатов не только на основе альдегидов, но и кетонов. Введение в данный процесс кетонов представляет собой самостоятельную проблему, а использование кетонов с фармакофорными группами (циклопропилметилкетона, инданона-1, N-Boc-пиперидона) открывает путь к биоизостерическим аналогам природных лигандов глутаматных и ГАМК- рецепторов. Эндогенные аминокислоты также могут выступать в качестве аминокомпоненты в исследуемом процессе каталитического гидрофосфинилирования. Использование эфиров аминокислот в качестве аминной компоненты существенно расширяет структурные вариации аминофосфинатов. В условиях катализа tPcAlCl впервые показана возможность введения гидразонов на основе гидразидов природных аминокислот в двухкомпонентную реакцию с этилфенилфосфитом. Таким образом, катализ фталоцианинами может эффективно использоваться для синтеза амино- и гидразинофосфинатов на основе кетонов с участием аминокислот и их производных в качестве аминокомпоненты. 6. Направленный синтез бисхромофоров дикарбоцианинового ряда. Постоянно возрастающий интерес к цианиновым красителям обусловлен широким спектром фотофизических свойств, позволяющих использовать их для решения многих задач в биологии и медицине. Особое значение для эффективного использования этого класса соединений имеет исследование зависимости фотофизических свойств от структуры, позволяющее выстраивать стратегию структурной модификации карбоцианинов с целью создания красителей с заданными свойствами. С этой точки зрения наименее изученными являются карбоцианины, содержащие в молекуле два хромофора (бискарбоцианины). Бискарбоцианины перспективны для структурной модификации с точки зрения возможностей варьирования как заместителей при атомах азота гетероциклов и длины полиметинового фрагмента, так и самих гетероциклов. Нами разработаны две стратегии синтеза три- и пентаметиновых бискарбоцианиновых красителей с бензодипирролениновым скаффолдом. Показано, что стратегия, включающая использование в качестве карбонильной компоненты бензодипирроленинового фрагмента, является более универсальной. Осуществлен синтез три- и пентаметиновых бискарбоцианинов с гидрофобными и гидрофильными группами у гетероциклических атомов азота. Исследованы базовые фотофизические свойства полученных красителей: зарегистрированы спектры поглощения и флуоресценции, рассчитаны значения Стоксова сдвига и коэффициентов экстинкции. Показано, что при увеличении длины полиметинового линкера утрачивается способность к флуоресценции. Определены константы связывания двух триметиновых бискарбоцианинов с бычьим сывороточным альбумином. Показано, что эффективное связывание с белком достигается лишь при наличии гидрофобных заместителей у атомов азота центрального гетероцикла и исчезает при введении в эти положения заместителей, содержащих заряженные сульфонатные группы. В результате проведенного молекулярного докинга найден оптимальный способ связывания соединения в сильно вытянутом умеренно полярном кармане между поддоменами IIIA, IIIB и IB бычьего сывороточного альбумина. Показано, что связывание с белком осуществляется в основном за счет гидрофобных взаимодействий. Экспериментально доказано, что полученные бискарбоцианины способны эффективно накапливаться в клетках аденокарциномы толстой кишки человека, не проявляя по отношению к ним цитотоксического действия, и в связи с этим представляют собой перспективные модели в качестве биомаркеров. 7. Разработка синтетических подходов к расширению субфталоцианинового цикла. В рамках исследований по разработке синтетических подходов к расширению субфталоцианинового цикла с целью получения фталоцианиновых производных низкосимметричного строения, пригодных для формирования нового поколения фталоцианиновых комплексов наноразмерного уровня, опробованы несколько способов расширения субфталоцианинового цикла с целью получения фталоцианинов типа А3В. Методику отрабатывали на примере трет-бутилзамещенного фталоцианина бора, в качестве расширяющего агента использовали фталонитрил. Добиться хороших выходов фталоцианинов типа А3В пока не удалось, выходы не превышали 10-15%. Наиболее перспективным оказался способ обработки гексафеноксизамещенного субфталоцианина бора незамещенным фталонитрилом. 8. Направленная модификация гуминовых веществ их аналогов и поиск количественных взаимосвязей «структура – биологическая активность»: разработка ингибиторов бета-лактамаз для борьбы с антибиотикорезистентностью, синтез и изучение биологической активности комплексов железа с гуминовыми веществами и кремнийгуминовых соединений, изучение молекулярной организации гуминовых веществ. Продуцирование ферментов β лактамаз является наиболее распространенным механизмом резистентности бактерий к β лактамным антибиотикам, при этом основным способом борьбы с ферментативным механизмом резистентности является использование ингибиторов β лактамаз. В качестве нового не β-лактамного полифункционального ингибитора нами предложено использовать гуминовые вещества – природные супрамолекулярные системы продуктов окисления биополимеров, обладающие широким спектром биологической активности и комбинаторным составом индивидуальных компонентов. Методами ферментативной кинетики было показано наличие ингибирующего действия гуминовых веществ разного происхождения на β-лактамазу ТЕМ-1, при этом максимальное действие (Кi = 36.6 мкМ) наблюдалось для гуминовых веществ угля. Установлен конкурентный тип ингибирования, обнаружен ведущий вклад конденсированных танинов и лигнинов в ингибирующую активность. Продемонстрировано наличие синергетического действия смеси гуминовых веществ и низкомолекулярных ингибиторов β-лактамаз – сульбактама и тазобактама, что указывает на возможность использования матриц ГВ в качестве комбинаторной упаковки для существующих ингибиторов с целью снижения их распознаваемости бактериями. Сделан вывод о перспективности поиска путей введения бета-лактамных фрагментов с известной активностью в состав ГВ с целью создания новых ингибиторов β-лактамаз и новых β-лактамных антибиотиков на их основе. Дефицит железа является наиболее частой причиной анемии и обычно обусловлен кровопотерей, а также возникает вследствие хронических заболеваний и во время беременности. Несмотря на остро стоящую проблему купирования последствий железодефицитной анемии, существующие лекарственные средства помогают ее решить только в ограниченном масштабе из-за низкой биодоступности соединений железа. Одним из наиболее актуальных направлений является использование в качестве средств доставки железа наночастиц, обладающих повышенной способностью к биопоглощению. В ходе работы были синтезированы наночастицы оксогидроксидов железа, стабилизированных гуминовыми кислотами угля и фульвокислотами вод. Показано, что железо в составе наночастиц оксогидроксидов железа, стабилизированных фульвокислотами, интенсивно накапливалось в клетках и обладало намного меньшей скоростью десорбции из клеток, чем мальтозат железа. Сделан вывод о перспективности выбранного направления для получения биодоступных железосодержащих препаратов на основе ГВ. 9. Разработка методов прогнозирования физико-химических свойств и рисков побочного действия потенциальных лекарственных веществ. Физико-химические свойства и побочные действия потенциальных лекарственных веществ оказывают решающее влияние на их безопасность, эффективность, фармакологический профиль и способ применения, поэтому оптимизация этих свойств является важной частью поиска и разработки лекарств, а возможность их прогнозирования для новых структур позволяет выполнять такую оптимизацию быстрее и эффективнее. В ходе работы были изучены новые подходы к построению предсказательных и удобных для интерпретации статистических моделей связи структуры органических соединений с их физико-химическими свойствами, фармакокинетическими характеристиками и токсичностью на основе подструктурных (фрагментных) дескрипторов, отражающих число вхождений в нее подструктурных фрагментов различных типов (цепочки, циклы и разветвленные фрагменты с многоуровневой классификацией атомов, учитывающей их тип, валентное состояние, набор связей и число присоединенных атомов водорода). Для построения моделей используется метод глубоких нейронных сетей в сочетании с высокопроизводительными вычислительными графическими процессорами. После предварительного отбора незначимых дескрипторов рассматривают сети различной архитектуры и применяют процедуру 5×4-кратного двойного перекрестного контроля, использующую независимые подвыборки данных для обучения нейронной сети, выбора оптимальной ее конфигурации и оценки предсказательной способности моделей. Гиперпараметры модели подбирают с помощью метода байесовской оптимизации. С помощью этой процедуры были построены модели, обеспечивающие прогнозирование взаимодействия органических соединений и потенциальных лекарственных веществ с рецептором ароматических углеводородов, токсичности в отношении водных организмов, ингибирования ароматазы и мутагенности. Сравнение экспериментальных значений активности со значениями, прогнозируемыми в ходе процедуры двойного перекрестного контроля, подтверждает высокую точность прогноза для подавляющего большинства соединений. 10. Разработка подходов к синтезу веществ с потенциальной антишоковой активностью. Разработана удобная в препаративном плане схема синтеза гексагидро-1,3-бензотиазол-2-аминов циклизацией трет-бутил или бензоил-замещенных 3-циклогекс-2-ен-1-тиомочевин, позволившая наработать целевые соединения в количествах, достаточных для проведения тестирования in vivo. Соединения в виде рацемических смесей были протестированы на крысах Wistar с острым эндотоксическим вазодилатационным шоком, стимулированным липополисахаридом. Результаты тестирования показали, что тип заместителя в положении С7 синтезированных гексагидро-1,3-бензотиазол-2-аминов играет решающую роль в их сосудосуживающих свойствах. Антигипотензивное действие C7-бромзамещенного соединения оказалось краткосрочным и слабым, тогда как его гидроксильный аналог вызывал дополнительную гипотензию. Наилучший результат наблюдался для незамещенной бициклической изотиомочевины. Инъекция этого соединения вызывала длительное и положительное действие: систолическое артериальное давление увеличилось до 120–130% от начального артериального давления или 82% от исходного фонового значения. Диастолическое артериальное давление колебалось в пределах 105–130% от начального уровня артериального давления. Таким образом, полученный гидробромид (3aRS,7aSR)-3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1,3-бензотиазол-2-амина обладает выраженной и продолжительной (не менее 90 минут) активностью на моделях септического шока. Продолжительность антишокового действия этого соединения превосходит таковую для его моноциклических аналогов, описанных в литературе. 11. Разработка методологии синтеза и исследование мишень-ориентиро-ванных физиологически активных веществ на основе соединений биогенных металлов. Целью исследования является разработка новых подходов к созданию антиоксидантов широкого спектра действия, в том числе митопротекторов и нейропротекторов. В задачи работы входит синтез новых фармакологически активных веществ и наработка экспериментальных образцов для ранних доклинических исследований. Разработаны перспективные фармакологически активные вещества – структурные аналоги лекарственного препарата мексидол, содержащие фрагменты пиридина и фенола, связанные различными спейсерами. Наработаны экспериментальные образцы веществ (2,6-диалкил- 4-[N-(4-пиридилметил) иминометил]фенолов, N,N-бис(3,5-диалкил- 4-гидроксибензил) -N-(4-пиридилметил)аминов и их аналогов) как в липофильной форме оснований, так и в виде гидрофильных гидрохлоридов пиридиния. Проведены in vitro исследования на моделях ингибирования мишени – фермента липоксигеназа, пероксидного окисления липидов митохондрий, изолированных из мозга крыс, а также с применением метода CUPRAC, DPPH-теста и др. Соединения демонстрируют высокую митопротекторную активность со значениями IC50 в низком микромолярном диапазоне. 1. Klein O.I., Kulikova N.A., Filimonov I.S., Koroleva O.V., Konstantinov A.I. Long-term kinetics study and quantitative characterization of the antioxidant capacities of humic and humic-like substances. Journal of Soils and Sediments, 2018, 18(4), 1355–1364. 2. Radchenko E.V., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Molecular Field Topology Analysis (MFTA) in the design of neuroprotective compounds. In Computational Modeling of Drugs Against Alzheimer’s Disease, Springer, 2018, 139–159. 3. Fedoros E.I., Orlov A.A., Zherebker A., Gubareva E.A., Maydin M.A., Konstantinov A.I., Krasnon K.A., Karapetian R.N., Izotova E.I., Pigarev S.E., Panchenko A.V., Tyndyk M.L., Osolodkin D.I., Nikolaev E.N., Perminova I.V., Anisimov V.N. Novel water-soluble lignin derivative BP-CX-1: identification of components and screening of potential targets in silico and in vitro. Oncotarget, 2018, 9, 18578–18593. 4. Zherebker A., Shirshin E., Kharybin O., Kostyukevich Y., Kononikhin A., Konstantinov A., Volkov D., Roznyatovsky V., Grishin Y., Perminova I., Nikolaev E. Separation of benzoic and unconjugated acidic components of leonardite humic material using sequential solid-phase extraction at different pHs as revealed by FTICR MS and correlation NMR spectroscopy. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2018, 66(46), 12179–12187. 5. Bogdan V.I., Sergeeva Y.E., Lunin V.V., Perminova I.V., Konstantinov A.I., Zinchenko G.E., Bogdan K.V. Bioconversion of phenolic monomers of lignin and lignin-containing substrates by the basidiomycete Lentinus tigrinus. Applied Biochemistry and Microbiology, 2018, 54(2), 198–205. 6. Shuvalov M.V., Maklakova S.Y., Rudakova E.V., Kovaleva N.V., Makhaeva G.F., Podrugina T.A. New possibilities of the Kabachnik–Fields and Pudovik reactions in the phthalocyanine-catalyzed syntheses of α-aminophosphonic and α-aminophosphinic acid derivatives. Russian Journal of General Chemistry, 2018, 88(9), 1761–1775. 7. Евтеева Ю.А., Зефиров Н.А., Зефирова О.Н. Анализ соотношений структура – активность для необычных аналогов комбретастатина А-4 и 2-метокси-эстрадиола. Фармация, 2018, Специальный выпуск, 46–49. 8. Nurieva E.V., Trofimova T.P., Alexeev A.A., Proshin A.N., Chesnakova E.A., Grishin Y.K., Lyssenko K.A., Filimonova M.V., Bachurin S.O., Zefirova O.N. Synthesis and antihypotensive properties of 2-amino-2-thiazoline analogues with enhanced lipophilicity. Mendeleev Communications, 2018, 28(4), 390–392. 9. Berishvili V.P., Voronkov A.E., Radchenko E.V., Palyulin V.A. Machine learning classification models to improve the docking‐based screening: A case of PI3K‐tankyrase inhibitors. Molecular informatics, 2018, 37(11), 1800030. 10. Mochalov S.S., Fedotov A.N., Trofimova E.V., Zefirov N.S. Reductive heterocyclization of 2-cyanobenzophenones by the action of NaBH4. new efficient synthesis of 3-arylphthalides. Russian Journal of Organic Chemistry, 2018, 54(4), 568–572. 11. Mochalov S.S., Fedotov A.N., Trofimova E.V., Zefirov N.S. O-Acylbenzonitriles: Synthesis and heterocyclization under acid hydrolysis of the cyano group. Russian Journal of Organic Chemistry, 2018, 54(3), 403–413. 12. Sedenkova K.N., Andriasov K.S., Stepanova S.A., Gloriozov I.P., Grishin Y.K., Kuznetsova T.S., Averina E.B. Direct oxidation of cyclopropanated cyclooctanes as a synthetic approach to polycyclic cyclopropyl ketones. European Journal of Organic Chemistry, 2018, (7), 879–884.
4 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Развитие методологии органического синтеза и медицинской химии. Направленное компьютерное конструирование и синтез веществ с заданными целевыми свойствами
Результаты этапа: В ходе исследований в 2019 году получены следующие основные результаты. Разработаны новые эффективные методы синтеза практически значимых функционализированных циклопропансодержащих соединений и гетероциклов ряда изоксазола. Для серии производных изоксазола выявлена противовирусная активность при низкой токсичности, что делает эти соединения перспективными кандидатами для дальнейшей оптимизации структуры с целью создания новых противовирусных препаратов. Показано, что при взаимодействии 1,2-дигалогензамещенных аренов и гетаренов в присутствии комплексов никеля с диазабутадиеновыми лигандами природа атомов галогена в составе 1,2-дигалогенаренов предопределяет реакцию, которая будет протекать: для 1,2-дибромбензола такой реакцией является циклотримеризация, для 1,2-дихлорбензола – одновременно циклотримеризация и циклотетрамеризация, для 1-бром-2-хлорбензола – гомосочетание с участием атомов брома и образование соответствующих дихлорзамещенных диарилов. Кроме того, изучена область применения реакции гомосочетания 1-бром-2-хлораренов и показано, что замещенные 2,2’-дихлорбиарилы получаются с выходами от 54 до 92%. Получены фталоцианины планарного и сэндвичевого строения, несущие электроноакцепторные функциональные группы, которые благодаря сочетанию нелинейно-оптических свойств и стабильности могут найти применение для создания оптических ограничителей, газовых сенсоров и элементов памяти. В результате проведенного комплексного исследования по созданию принципов структурного дизайна карбоцианинов, модифицированных с целью дальнейшего создания конъюгатов с антибиотиками, разработаны синтетические подходы к такой модификации и выявлены основные закономерности, определяющие направления структурного дизайна этого класса соединений. Проведен синтез новых производных 3-гидроксикарбоплатина, исследована их активность на нескольких клеточных линиях, изучены закономерности связи «структура-активность» и выявлен хороший противоопухолевый потенциал одного из комплексов. Показана перспективность разработанной методологии использования полимерных матриц PLGA с новыми модификациями карбоплатина для создания новых противоопухолевых препаратов. Разработаны методы синтеза смешанных фосфониево-иодониевых илидов, содержащих асимметрический атом фосфора, а также детально изучены механизмы реакций гетероциклизации фосфониево-иодониевых илидов с алкинами. Показана возможность успешного синтеза перспективного с точки зрения биологической активности новых производных аминофосфиновых кислот не только на основе альдегидов, но и на основе кетонов. Проведен анализ функций, аминокислотных последовательностей и структуры трех подтипов нейрокининовых рецепторов человека NK1R, NK2R и NK3R, методом моделирования по гомологии построены модели их пространственной структуры, с помощью моделирования молекулярной динамики уточнены структуры рецепторов, изучено их динамическое поведение и получены представительные модели структуры для дальнейшего анализа их взаимодействия с низкомолекулярными лигандами. Подготовлена выборка соединений, обладающих различным профилем селективности к рецепторам NK1R, NK2R и NK3R, а для некоторых из них выполнен молекулярный докинг в структуры рецепторов, подтверждающий предсказательную способность построенных моделей. Разработана и реализована эффективная препаративная схема синтеза бициклических изотиомочевин с использованием в качестве ключевой стадии реакции циклизации тиомочевинного фрагмента по двойной связи с участием электрофильного реагента. Применение разработанной схемы позволило более чем в 20 раз повысить общий выход ранее описанного активного ингибитора iNOS – (±)-(1S,5R)- 2-тиа-4-азабицикло[3.3.1]нон-3-ен-3-амина. Обнаружено необычное протекание реакции тиомочевины с бицикло[3.3.1]ноненовым фрагментом с бромом, в ходе которого внутримолекулярная циклизация по атому серы не реализуется, а образуются производные мочевины – продукты внутримолекулярной циклизации по атому азота с одновременным окислением серы. На основании результатов изучения комплексов лигандов новых аналогов тубулокластина с тубулиновым димером методом компьютерного моделирования предложено объяснение закономерностей структура – цитотоксичность – кластеризующий эффект и сделан прогноз структур новых активных производных тубулокластина с улучшенной растворимостью. Получены перспективные фармакологически активные вещества – структурные аналоги липофильного лекарственного препарата эмоксипин и водорастворимого препарата мексидол, применяемых в качестве антиоксидантов и антигипоксантов. Выполнены их исследования in vitro, показано наличие антиоксидантной и митопротекторной активности, а также ингибиторной активности в отношении липоксигеназы. Обнаружена высокая радиопротекторная активность, коррелирующая с антиоксидантными свойствами. Установлен различный характер влияния гуминовых веществ на ингибирующую способность сульбактама и тазобактама в отношении бета-лактамазы ТЕМ-1. Сделан вывод о перспективности введения сульбактамного фрагмента в состав гуминовых веществ с целью создания новых ингибиторов бета-лактамаз и новых бета-лактамных антибиотиков на их основе. Предложен синтез новых железосодержащих препаратов на основе полиса-харидно-фульватных комплексов и показана их высокая растворимость и стабильность. Сделан вывод о перспективности выбранного направления для получения биодоступных железосодержащих препаратов на основе гуминовых веществ, а также целесообразности фракционирования гуминовых веществ с целью получения более эффективных железосодержащих препаратов.
5 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Развитие методологии органического синтеза и медицинской химии. Направленное компьютерное конструирование и синтез веществ с заданными целевыми свойствами
Результаты этапа: В ходе работы в 2020 году разработан новый метод синтеза N-алкиламидов карбоновых кислот на основе модифицированной реакции Риттера алкилперхлоратов с органическими нитрилами, который имеет общий характер и позволяет синтезировать широкий круг амидов. Показано, что никелевые катализаторы с диазабутадиеновыми лигандами являются эффективными катализаторами реакции димеризации-циклизации 2,2’-дигалогенбиарилов. Получены новые окта-бром- и окта-иод-замещенные фталоцианинаты лантанидов, изучены их нелинейно-оптические свойства и показана перспективность использования галоген-замещенных комплексов в фотодинамической терапии. Разработан метод синтеза нового структурного типа смешанных фосфониево-иодониевых илидов, содержащих конформационно закрепленный фосфониевый фрагмент. Синтезирована серия неописанных ранее гетарил-замещенных арсониево-диазониевых, сульфониево-диазониевых и фосфониево-диазониевых смешанных илидов, а также изучены их свойства. Синтезирован ряд флуоресцентных конъюгатов гликопептидных и антрациклиновых антибиотиков с карбоцианиновыми красителями. Показано, что производное колхицина с замещенным биспидиновым заместителем вызывает не только деполимеризацию микротрубочек опухолевых клеток, но и стимулирует образование небольших агрегатов тубулина и длинных тубулиновых фибрилл, что может быть следствием взаимодействия как с тубулином, так и с тубулин-ассоциированными белками. Получены дихлоруксусные эфиры 2-метоксиэстрадиола и абиратерона, обладающие улучшенной метаболической стабильностью, а также ряд производных цис-2,4,5-трис(алкоксиарил)-имидазолинов как потенциальных ингибиторов взаимодействия MDM2-p53 и ряд производных 3-арилиденоксиндолов, проявляющих ингибирующую активность по отношению к киназе GSK3beta и способных снижать уровень сахара в крови. Проведен анализ функций, аминокислотных последовательностей и структуры различных подтипов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты человека, для ряда производных бензодиазепина – положительных аллостерических модуляторов ГАМКA-рецепторов с различным профилем селективности – выполнен молекулярный докинг в структуры рецепторов, подтверждающий предсказательную способность построенных моделей. На основе 2,6-ди-трет-бутилфенолов разработаны новые эффективные цитопротекторы и криопротекторы, обладающие способностью стабилизировать природные субстраты, снижать уровень окислительной деструкции природных биомолекул в условиях окислительного стресса и не проявляющие цитотоксичности и генотоксичности. Исследован преимущественный характер взаимодействия гуминовых веществ и сульбактама в отношении ингибирования β-лактамазы ТЕМ-1 в зависимости от их строения. Предложен синтез новых железосодержащих препаратов на основе полисахаридно-гуминовых комплексов с высокой биодоступностью железа в их составе. Показана перспективность применения гелевых матриц на основе гуминово-силоксановых гелей для иммобилизации бактерий.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".